中医药抗肾小管病变防治新型冠状病毒感染相关肾病近况*

李 娜 雷根平 王 婷 董 盛

（1.陕西中医药大学，陕西咸阳 712046；2.陕西中医药大学附属医院，陕西咸阳 712000）

随着新型冠状病毒（SARS-COV-2）的不断变异，其病死率较前已显著降低，但仍存在传染性强、传播速度快、无症状或轻症感染者比例高等现象［1］。感染SARS-COV-2 后虽以呼吸道症状为主要表现，但因肾脏近端小管高表达ACE2，使得肾脏成为最常受累的肺外器官之一［2］。当SARS-COV-2进入机体会靶向损伤高表达ACE2的肾小管，导致SARS-COV-2感染相关肾病（COVAN）。SARS-COV-2 感染后，其病理表现主要以急性肾小管损伤为主［3］，影像学表现为肾实质密度降低，提示肾脏存在炎症和水肿［4］，临床表现为血尿、蛋白尿、少尿及血肌酐、血尿素氮的升高［5］，可出现急性肾损伤（AKI）或AKI向慢性肾脏病（CKD）进展的现象，且肾脏损伤的严重程度与患者不良预后密切相关。

COVAN 最受关注的是AKI。研究发现在所有SARS-COV-2 感染的病例中AKI 的发病率约为0.5%～7%，而在重症患者中约为2.9%～23%［6-7］。SARSCOV-2感染相关AKI的发病率与疾病的严重程度呈正相关，是感染SARS-COV-2 患者死亡的独立危险因素之一，高龄、合并CKD 等基础疾病则是诱导COVID-19相关AKI 发生的高危因素［5，8］。其中，高龄人群是SARS-COV-2 感染后并发AKI 的主要人群［9］，慢性基础疾病者感染新型冠状病毒后发生AKI的概率是无基础疾病者的42.2 倍［10］。COVAN 应该重视的是AKI 向CKD 的转归。一项纳入了9 657 例SARS-COV-2 感染患者的回顾性队列研究发现，存活并出院的合并AKI的SARS-COV-2感染患者中有30.6%仍需要接受肾脏替代治疗（RRT）［11］。COVAN 值得注意的是无症状或轻症患者肾脏的损伤。一项通过对89 216例无需住院或无AKI 的轻症患者与1 637 467 例非感染患者的对照研究发现［12］，SARS-COV-2 感染后肾损伤的风险较较康人群风险增大。这也证实了SARS-COV-2 感染后会导致肾功能的长期恶化，且独立于AKI，导致患者发生CKD的风险增加。

SARS-COV-2的感染可致高龄、免疫力低下、合并慢性基础病人群的肾小管发生病变，诱发AKI；更甚者会导致病情进一步恶化，进展为CKD 甚至危及生命。因此，以肾小管为靶点防治COVAN具有重要意义。本文基于肾小管病变在COVAN 的重要作用，就SARSCOV-2 靶向损伤肾小管的机制及中医药以ACE2 受体为靶点防治肾小管损伤进行综述，以期为COVAN的发生、发展提供新的防治思路。

1 SARS-COV-2感染后肾小管损伤机制

大量感染SARS-COV-2 的患者在肾功能正常的情况下，可存在肾小管功能障碍，肾脏病理表现为肾小管损伤［13］。而COVAN 与急性肾小管损伤也密切相关，且急性肾小管损伤是感染SARS-COV-2 后伴发AKI患者最常见的病理表现。在SARS-COV-2感染的病程中，肾小管损伤病理表现为弥漫性、急性损伤，伴有管腔刷状边缘脱落、空泡变性和白细胞浸润［14］。SARS-COV-2感染后肾小管损伤的机制具体如下。

1.1 病毒直接攻击肾小管 SARS-COV-2 与血管紧张素转化酶（ACE）2 具有高亲和力，可通过S 蛋白靶向性损伤表达ACE2 的器官［15］。ACE2 受体广泛表达于肺脏、心脏、胃肠道、肾脏等组织［16］，但肾脏的表达是肺组织的100 倍［2］，且ACE2 在近端肾小管细胞刷状缘高表达，在足细胞表达较少，在肾小球内皮细胞和系膜细胞中不表达［17-18］。有研究团队通过对SARS-COV-2 感染相关AKI 患者的临床回顾性分析及死亡患者的肾脏组织病理学检查发现：SARS-COV-2 感染死亡患者肾组织原位杂交检测显示，所有肾组织均为阳性表达，且病毒RNA 在肾小管中积累；免疫组织化学显示小管中有核衣壳和刺突蛋白沉积，免疫荧光双染色显示两种抗原仅限于ACE2 阳性的肾小管，而肾小球中不存在，这些证据充分表明了SARS-COV-2 可以直接感染人肾小管从而导致AKI［3］。

1.2 ACE2 表达失衡介导肾小管损伤 一方面，SARS-CoV-2通过ACE2受体进入宿主细胞，不仅可以靶向损伤肾小管，还可以导致膜结合ACE2 水平下调，使血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）无法转化为血管紧张素（1-7）［Ang（1-7）］，大量堆积在体内，加速肾小管损伤和间质纤维化，进而对肾脏组织造成损伤［19-20］。另一方面，SARS-COV-2更容易攻击合并高血压病、心血管疾病、慢性肾脏病、糖尿病等基础疾病的SARS-COV-2感染患者的肾小管，因为此类患者常常会服用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）等RAS 抑制剂，ACEI/ARB 主要通过作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中血管紧张素转换酶（ACE）以及ACE2 两条途径发挥作用。在ACE2途径中，ACEI 或ARB 能上调ACE2 的表达，会导致SARS-COV-2 靶向攻击ACE2 高表达的肾小管，使SARS-COV-2感染患者肾损伤的发病率增加［21］。

1.3 免疫失调介导肾小管损伤 患者感染SARSCOV-2 后会出现一系列异常的免疫反应，活化更多的免疫细胞，导致免疫失衡。Diao等在感染SARS-COV-2 死亡患者的尸检中发现肾脏中有大量白细胞浸润，进一步行免疫组化检测发现CD68+巨噬细胞、CD4+T细胞、CD8+T 细胞、CD56+自然杀伤细胞浸润不同程度地存在于肾小管间质中，说明SARS-COV-2 感染后大量免疫细胞募集浸润导致肾小管损伤；同时也明显观察到膜攻击复合物C5b-9 沉积于肾小管中，而C5b-9在正常肾脏组织中表达缺失，说明SARS-COV-2 感染后会诱导C5b-9 在肾小管的沉积，进而导致肾小管坏死［3］。与此同时，肾小管上皮细胞作为免疫感应的反应者率先感知肾小管损伤，使机体的免疫系统从“自我保护”状态演变为“过度保护”状态，加重肾脏的损伤，导致AKI或者AKI向CKD进展［22］。

综上所述，当机体感染SARS-COV-2 后，肾小管损伤不仅是AKI 的病理表现形式，更是导致AKI 慢性进展的重要推动者，在AKI 向CKD 转变进程中发挥重要作用。可见，如何在SARS-COV-2 感染进程中有效防治肾小管损伤，对于肾脏的急性损伤及远期预后都具有极大的现实意义。

2 中医对SARS-COV-2感染相关肾病的认识

SARS-COV-2 感染属于中医“温病”“瘟疫”范畴，具有强烈的传染性和流行性，正如清代吴鞠通在《温病条辨》中所讲“疫者，疠气流行，多兼秽浊”。疫戾之气多从口鼻而入，必先伤肺，出现发热、咳嗽等肺系症状。但中医学认为“肺肾同源”，肺肾通过经络循行及五行生克，使两脏不仅在生理功能上联系密切，在病理表现上也相互影响。正如《类证治裁》所云“肺为气之主，肾为气之根，肺主出气，肾主纳气，阴阳相交，呼吸乃和”。当代学者基于古代医家的经验，结合SARSCOV-2 感染赋予了“肺肾同源”新的内涵。孔光一等［23］提出三焦膜原是肺、肾两脏以及五脏六腑功能相关的中间通道，其包括呼吸膜和肾膜，与一身气机、营血循行、感邪伏藏等密切相关。通过三焦膜系，肺肾疾病会相互影响，导致一系列的病机演变。董斐等［24］基于前人的理论研究提出“肺-三焦膜原-肾”理论模型，结合吴又可在《温疫论》中主要学术思想“邪伏膜原”，认为疫戾侵入人体，邪气伏留于膜原，则发病初始即表现为肺肾同损。以上观点充分证明感染SARS-COV-2后会导致“肺肾同损”。

肺肾在生理、病理上联系紧密，对于肺肾同病患者常采用“金水相生”治法，《医医偶录》云“肺气之衰旺，全恃肾水充足，不使虚火炼金，则长保清宁之体”。可见，对于感染SARS-COV-2 患者而言，在改善患者肺系症状的同时，能保护肾脏免受疫戾之气所伤，是最佳的治疗策略。正如《素问·四气调神大论》所云“是故圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱，此之谓也。夫病已成而后药之，乱已成而后治之，譬犹渴而穿井，斗而铸锥，不亦晚乎”。

3 “三药三方”作用于肾小管改善肾损伤概况

中医药深度介入SARS-COV-2 感染的防治中，始终坚持“中西医并重、中西医结合、中西药并用”，体现了“未病先防、既病防变、瘥后防复”的中医药防治特色。其中，“三药三方”是众多专家筛选，由中医药管理局推出的能有效防治SARS-COV-2 感染的中药复方。“三药”即金花清感颗粒、连花清瘟颗粒和胶囊、血必净注射液，这3 种药物都是前期经过审批的已经上市的中成药制剂；“三方”是清肺排毒汤、化湿败毒方、宣肺败毒方3 个方剂，是通过临床观察和总结出来的疗效显著的方剂。大量研究证实，“三药三方”不仅可以通过调节机体免疫，提升患者抗病毒的能力，阻断病程进展，改善临床预后；复方中的主要有效成分还可以靶向ACE2，阻断病毒S 蛋白与ACE2 受体间的相互作用，防止病毒入侵肾小管等靶器官，保护肾脏免受损伤。

3.1 清肺排毒汤 清肺排毒汤由麻杏石甘汤、射干麻黄汤、小柴胡汤和五苓散4 个中医经典方化裁而来，具有清肺排毒、宣通气机、健运化湿之效。该方安全可靠［25］，总有效率可达90%以上［26］，适用于轻型、中型、重型、危重型新型冠状病毒感染患者，在危重型患者救治中可结合患者实际情况合理使用［27］。体外研究发现，清肺排毒汤在病情早期阶段即可抑制病毒复制、吸附，阻碍其进入靶细胞，发挥抗病毒作用［28］。网络药理学研究证实，清肺排毒汤不仅可以靶向病毒入侵机体ACE2蛋白，起到抗病毒作用，而且还可以通过多成分调控肾素-血管紧张素系统信号通路，干预感染SARS-COV-2后的病变过程［29-31］。

3.2 连花清瘟胶囊 连花清瘟方由《温病条辨》中的银翘散和《伤寒论》中的麻杏石甘汤化裁而来，由麻黄、连翘、薄荷、贯众、板蓝根、鱼腥草、藿香、大黄、红景天、生石膏组成，具有清瘟解毒、宣肺泄热之效。相关回顾性研究发现，连花清瘟胶囊联合西药治疗SARS-COV-2 感染患者不良反应少、耐受性好，可加速病毒清除，进而改善患者临床症状，缩短住院时间［32-34］。Chen等［35］采用ACE2 生物色谱法，发现连花清瘟中多种成分可靶向ACE2并有较高的抑制作用，可影响ACE2与S蛋白之间的结合进而抑制SARS-CoV-2的靶向损伤，阻断病毒入侵。网络药理学证实［36-38］，连花清瘟胶囊通过多靶点、多成分作用于SARS-COV-2，阻断病毒S蛋白与ACE2 受体间的相互作用，起到有效的抗病毒作用；也可以通过靶向ACE2，干预肾素-血管紧张素系统，减轻SARS-COV-2感染患者的临床症状。

3.3 金花清感颗粒 金花清感颗粒是银翘散和麻杏石甘汤的化裁方，由金银花、石膏、蜜麻黄、知母、连翘、苦杏仁、黄芩、牛蒡子、薄荷、青蒿、浙贝母和甘草组成，具有疏风宣肺、清热解毒之效。李国勤［39］等通过多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的临床研究，证实了金花清感颗粒可安全、有效地治疗流行性感冒风热犯肺证，且临床推荐剂量为疗效较优剂量。网络药理学发现［40-42］，金花清感颗粒与ACE2 亲和作用较好，可直接作用于靶器官，通过多种生物途径及通路，提高机体免疫力，通过ACE2 受体阻断功效，截断病毒入侵途径。SARS-CoV-2 从感染到致病涉及病毒与靶细胞ACE2的结合、侵入靶细胞、病毒RNA 的复制和病毒封装四个关键关键环节。彭文潘等［43］通过网络药理学发现金花清感颗粒主要有效成分对以上所有关键环节的靶点都有较高的结合能，说明该方可有效阻止病毒入侵与复制，保护靶器官免受病毒攻击。

3.4 宣肺败毒方 宣肺败毒方（新冠2号方）由麻杏石甘汤、麻杏薏甘汤、千金苇茎汤和葶苈大枣泻肺汤化裁而成，适用于湿毒郁肺证湿邪偏盛者。宣肺败毒方在减轻SARS-COV-2 感染患者临床症状、抵抗病毒、缩短病程等方面有突出表现，国家药品监督管理局于2021 年3 月批准该药上市［44］。宣肺败毒汤的重要靶标主要富集于病毒感染相关通路，可调控病毒感染过程，对抗病毒入侵靶器官［45］。王汉等［46］借助中药系统药理学分析平台也证实了宣肺败毒方可与ACE2 受体结合，有效抑制病毒入侵及复制。方中马鞭草的分子对接结果表明，其活性成分双氢轮叶十齿草碱与SARS-CoV-2-ACE2 结合能为-23.87 kJ/moL，小于目前临床推荐的化学药结合能最低的瑞德西韦，证实其与ACE2 有较好的亲和力，可与病毒竞争性结合ACE2 受体，从而发挥防治SARS-COV-2 感染相关AKI 的作用［47］。

3.5 化湿败毒方 化湿败毒方是国家首批中医医疗团队在金银潭医院及东西湖方舱医院“边救治，边总结”的过程中逐步形成的，由生麻黄、杏仁、生石膏、甘草、藿香、厚朴、苍术、草果、法半夏、茯苓、生大黄、生黄芪、葶苈子、赤芍14 味药组成。黄璐琦院士指出［48］化湿败毒方能有效改善患者症状、提高核酸转阴率，且具有抗病毒作用。网络药理学研究显示，化湿败毒方中14 种有效成分可与ACE2 结合，其中甘草酚结合能最低，构象最稳定，可有效阻断病毒结合位点，抑制病毒复制，起到保护靶器官的作用。研究发现［49-50］，化湿败毒方中槲皮素、木樨草素、山柰酚有效成分与ACE2的结合能与洛匹那韦、瑞德西韦等抗病毒药相近，且相关体外研究实验已证实瑞德西韦可有效阻断SARSCOV-2 感染靶器官，可见化湿败毒方通过多成分作用于ACE2靶点，起到抗病毒的治疗效果。

3.6 血必净注射液 血必净注射液是《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》中推荐治疗重型和危重型患者的中成药，由红花、赤芍、川芎、丹参和当归组成，具有化瘀通脉、溃散毒邪、菌毒并治之效［27］。临床研究证实［51］，血必净注射液可缩短患者ICU住院时间，减少医疗费用，降低死亡率，对于脓毒症急性肾损伤疗效显著。通过动物实验发现［52］，早期应用血必净注射液可以减少肾小管细胞在急性肾损伤中的凋亡，改善病理学改变，对肾小管起到一定的保护作用。网络药理学分子对接证实［53-55］，血必净注射液中主要有效成分可与ACE2 结合，且结合自由能与洛匹那韦、利托那韦等化学药比较接近，但优于利巴韦林、阿比多尔和氯喹，说明血必净注射液能通过与宿主细胞ACE2 结合，改善机体免疫力，抵抗病毒侵袭，阻断SARS-COV-2的传播。

综上所述，“三药三方”在提高免疫力、改善呼吸系统症状、缩短病程、提高治愈率的同时，可以与SARSCOV-2 竞争ACE2 受体，有效阻止病毒入侵，截断病情进展，使ACE2 高表达的肾小管免受SARS-COV-2 攻击，进而起到保护肾小管的作用，可有效防治COVAN的发生、发展，改善患者肾脏的预后与远期转归。“三药三方”的应用切实降低了免疫力低下、高龄、合并基础疾病人群在感染新型冠状病毒后肾损伤的发病率，在COVAN的防治中发挥着重要的作用。

4 讨 论

现代医学对于COVAN的治疗采取一般治疗、抗病毒疗法、肾脏和其他支持治疗等方法，在临床诊治中要求做到规范化的AKI 集束化防治即5R 原则［56］，包括：风险筛查、早期识别、及时处理、肾脏替代治疗及肾脏康复，进而减少轻症转危重症的发生率，降低死亡率。西医的治疗在SARS-COV-2 感染的治疗中起到了举足轻重的作用，但目前尚无特效药物，且相关治疗不良反应多、价格昂贵。因此，寻找有效、便廉的方法防治COVAN迫在眉睫。

中医基于“望、闻、问、切”四诊合参的特点，可以见微知著，在医疗仪器设备无法检测到变化的时候，就可以预判疾病的传变，在疾病早期就对潜在的致病因素进行干预治疗，防止传变恶化。如《金匮要略·脏腑经络先后病脉证第一》所云“适中经络，未流传脏腑，即医治之”。在SARS-COV-2 进入机体导致疾病传变的过程中，防止病毒入侵肾小管是防止COVAN发生的关键环节，也是防止AKI 向CKD 进展的重要环节。中药通过多成分、多通路作用于肾小管ACE2 靶点，调节机体免疫，阻止病毒靶向损伤肾小管，对于高龄、免疫力低下、合并基础疾病人群的肾小管起到保护作用。在病程进展过程中，可有效截断病毒入侵途径，保护受损的肾小管，减轻肾脏损伤，进而缩短病程、提高治愈率、改善肾脏预后。SARS-COV-2对肾小管的靶向损伤不容忽视，在临床诊疗实践中，我们只有做到精准掌握疾病传变规律，方可及时、有效地截断病程进展，起到“未病先防、既病防变、瘥后防复”的作用，发挥中医药在传染性疾病防治中的独特优势。

通过防止SARS-COV-2 对肾小管的靶向损伤进而预防COVAN 的发生、发展，充分体现了中医“治未病”的思想，也说明了“治未病”的思想应始终贯穿疫情防治的各个阶段，这对于感染性疾病的防治极具现实意义。但本文关于中医药通过防止SARS-COV-2 靶向损伤肾小管预防COVAN 的发生尚处于理论认识阶段，临床和药理作用途径及机制还有待大规模的随机对照试验提供更有力的临床证据。