基于“厚肠”理论的中医药调控黏液屏障干预溃疡性结肠炎的机制研究进展Δ

王金鑫 ，黎丽群 ，黄晓燕 ，黄茂光 ，罗峰 ，陈月莹 ，李玉玲 ，谢胜 ，刘园园 #（.广西中医药大学研究生学院，南宁 5000；.广西中医药大学第一附属医院脾胃病科二区，南宁 500；.广西中医药大学第一附属医院中医治未病中心，南宁 500）

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种以黏膜炎症为特征的疾病。目前西医治疗主要使用糖皮质激素、免疫抑制剂等来减轻肠道炎症，这虽然可在一定程度上阻遏UC的进展，但副作用较大。UC发病机制复杂，涉及免疫炎症、氧化应激、细胞程序性死亡及上皮屏障功能缺陷等，其中上皮屏障功能缺陷（如肠上皮黏液层变薄）在UC的发生发展中起着重要作用[1]。黏蛋白2（mucin 2，MUC2）是肠道黏液屏障主要组成部分，主要由杯状细胞产生，可维持肠黏液层的完整性[1]。因此，通过诱导杯状细胞表达MUC2，从而修复肠道黏液屏障是治疗UC的新思路。

《类症治栽·痢证》言：“症由胃腑湿蒸热壅，致气血凝结，夹糟粕积滞，进入大小肠腑，倾刮脂液，化脓血下注”。其指出湿热或暑湿之邪内侵肠道，湿热熏蒸，气血与之搏结于肠之脂膜，使脂膜益消，化为脓血，最终导致UC的发生[2]。针对肠道“脂膜”渐薄的不同病机，中医采用坚阴厚肠、通导厚肠、健脾厚肠、固涩厚肠、燥湿厚肠、温中厚肠、淡渗厚肠和补肾厚肠等相关药物干预UC，往往疗效显著，但其具体分子机制尚未阐明。故本文基于“厚肠”理论，通过检索中英文相关文献，总结和归纳了中医药调控肠道黏液屏障干预UC的作用机制，旨在为UC的临床治疗及药物开发提供科学依据。

1 “厚肠”理论溯源与发展

“厚肠”一词最早出现于《名医别录》：“黄连，主治久下泄澼、脓血……调胃，厚肠”。明代李时珍在《本草纲目》中也指出：“石斛，久服，厚肠胃”。直到清代，医家提出：“夫肠胃中皆有脂膜一道包裹其内，所以护导滓秽使下行者”“若有湿热混于其间，则脂膜消融随滓秽而下，古人谓之肠澼，后人目为刮肠痢，亦曰肠垢”，同时强调，“湿阻热益生，热阻脂膜益消，去其所阻”，则“消铄之源绝而薄者厚矣”。笔者通过总结文献，发现中医学将“厚肠”理论大体概括为坚阴厚肠、通导厚肠、健脾厚肠、固涩厚肠、燥湿厚肠、温中厚肠、淡渗厚肠和补肾厚肠等[3]，其目的均为“实大便”。

2 以“厚肠”理论为指导的UC中医治则

UC活动期主要包含大肠湿热证及热毒炽盛证，治疗上以坚阴厚肠为主，常选用白头翁汤、黄连解毒汤等进行治疗；常用中药为白头翁、黄连、黄芩、秦皮、椿皮、苍术、炒白术等，其中白头翁、黄连、黄芩、秦皮、椿皮均为苦寒之药，苦能燥湿、坚阴，起到坚阴厚肠之功。同时，配以党参、茯苓、炒白术、苍术等健脾化湿之药，以燥湿、健脾厚肠。另外，气滞血瘀者配以木香、枳壳、当归、白芍等以通导厚肠；便血者配以三七、白及、血竭等祛瘀止血以厚肠。还应注意的是，UC活动期虽腹泻次数较多，但不可过早应用固涩厚肠之药，如诃子、五味子、乌梅等，以免“闭门留寇”，使病情迁延不愈[4]。

UC恢复期多以脾虚为本，治疗上以健脾厚肠为主，兼以淡渗厚肠、补肾厚肠、温中厚肠、固涩厚肠等。常用方药有参苓白术散、痛泻要方、四神丸、乌梅丸等，常用中药包括柴胡、炒白术、白芍、香附、枳壳、党参、黄芪、茯苓、乳香等。湿盛者加淡渗厚肠之砂仁、白豆蔻；肾阳虚者加补肾厚肠之补骨脂、仙茅、菟丝子；脾阳虚者加温中厚肠之干姜、桂枝。UC恢复期用药以轻灵平淡为要，不可一味壅补，以达补虚而不助邪之效[5]。

3 肠道黏液屏障在UC中的作用

肠道黏液屏障是分布在肠上皮细胞表面的抗菌物质，主要由杯状细胞分泌的黏蛋白（主要是MUC2）、三叶因子3（trefoil factor family 3，TFF3）、水和无机盐等构成[6]。黏液屏障具有双层结构，紧紧地吸附在肠上皮细胞表面，可有效阻挡肠腔内大分子有害物质，避免炎症反应。研究发现，活动期UC患者结肠中黏蛋白表达显著降低，黏液层厚度明显变薄，提示肠道黏液屏障功能严重受损[7]。这在动物实验中也得到了证实[8]。由此可知，黏液屏障的完整性是维持肠道功能的关键，肠道黏液屏障功能受损是UC发病的始动和持续因素。

4 中医药调控肠道黏液屏障阻遏UC的进展

根据UC症状表现，可将其归为“肠澼”等范畴[9]。患者脾胃素亏，加之平素饮食不节/洁，中焦气机失于斡旋，水饮运化失司，湿邪浊毒蕴积于肠之脂膜，黏液层变薄，不能有效隔绝外界病菌，最终酿腐壅溃成疡[10]。由此可见，脂络受伤或脂膏渐消是UC发病的主要病机，这与肠道黏液屏障受损导致UC发病具有相似之处。“厚肠”理论的要点在于使“渐薄”的肠道变“厚”，恢复其抗御外邪的能力。现代研究发现，“脂膜”或“脂膏”的渐消，与肠道黏液层的厚度变薄具有相似之处，推测肠道黏液层是“脂膜”或“脂膏”的表现形式之一。可见，重塑黏液屏障功能与“厚肠”理论的现代内涵相吻合。因此，“厚肠”即“重塑肠道黏液屏障”，可作为UC的治疗方法。基于此，笔者查询相关文献，对中药复方或中药活性成分调控肠道黏液屏障干预UC的机制和作用进行归纳总结，具体如下。

4.1 中药复方

4.1.1 清热解毒燥湿类复方

黄连解毒汤是清热的经典名方。研究显示，其可促进结肠杯状细胞分泌黏蛋白，并上调紧密连接蛋白1（zonula occludens-1，ZO-1）和闭合蛋白（Occludin）表达，发挥肠道黏膜保护功能[11]。芍药汤是临床治疗UC的有效方剂。多项研究指出，芍药汤可调控Notch信号通路活性，显著增加MUC1、MUC2、MUC4、TFF3以及ZO-1、Occludin蛋白含量，修复黏液层结构，防止细菌入侵，改善肠道炎症反应[12—15]。复方苦参汤可明显改善UC患者便脓血的症状。研究发现，复方苦参汤可降低Notch信号通路活性，上调ZO-1、Occludin和MUC2表达，增强结肠黏液屏障功能，有效减轻肠道炎症，进而治疗UC[16]。泄浊解毒方是基于UC病机的经验效方，临床应用广泛。研究发现，泄浊解毒方可通过抑制UC模型小鼠Notch信号通路，上调结肠组织中MUC2蛋白表达，促进黏液层修复，从而治疗UC[17]。翁连解毒汤在临床可显著改善UC患者预后。该方可以通过增加MUC2蛋白表达，降低炎症因子水平，修复肠黏膜，进而治疗UC[18]。青柏溃结汤是基于UC主要病机所创，临床广泛用于UC的治疗。研究证实，青柏溃结汤可抑制Notch信号通路传导，促进杯状细胞分化，上调ZO-1、封闭蛋白1（Claudin-1）、Occludin和MUC2蛋白表达，抑制炎症因子释放，有效增强黏液层屏障，进而发挥治疗UC的作用[19]。葛根芩连汤是中医治疗“下利”的经典方剂。相关研究发现，葛根芩连汤可抑制急性UC模型小鼠Notch信号通路的异常激活，诱导肠上皮杯状细胞分化，促进MUC2蛋白表达，修复黏液屏障；另外，该方对慢性UC模型小鼠的作用则恰恰相反，其可激活Notch信号通路，促进肠上皮细胞增殖，恢复受损黏膜[20]。由此可知，葛根芩连汤可通过双向调节Notch信号通路活性进而介导黏液层功能。该发现为该方临床治疗UC提供了科学依据。

以上结果表明，黄连解毒汤、芍药汤、复方苦参汤、泄浊解毒方、翁连解毒汤、青柏溃结汤及葛根芩连汤等清热解毒燥湿类复方可通过调控Notch信号通路，促进杯状细胞分化，增加黏液屏障主要成分（黏蛋白、TFF3）分泌，恢复肠黏膜功能，进而遏制UC进展。

4.1.2 益气补血健脾类复方

当归补血汤常用于治疗气血两虚之证。研究证实，当归补血汤可诱导未成熟的杯状细胞向成熟态分化，并下调大鼠氧化应激水平。这提示该方可通过改善肠道黏液屏障功能，缓解结肠炎模型大鼠症状[21]。芪连结肠宁可明显降低UC患者复发率。研究发现，芪连结肠宁能降低结肠组织炎症因子水平，上调MUC2、TFF3表达，进而修复肠上皮黏液屏障，发挥治疗UC的作用[22]。参苓白术散在临床上广泛用于腹泻、腹痛等症。有学者指出，参苓白术散可促进肠黏膜中MUC2、TFF3合成，抑制炎症相关通路活化[23]。这提示参苓白术散干预UC的机制可能为维持结肠黏液层完整性及缓解免疫炎症。固肠愈疡汤由参苓白术散加减而来。研究人员采用该方联合美沙拉嗪干预UC患者，发现观察组患者的MUC2、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）及TFF3的表达显著上调[24]。这表明固肠愈疡汤可以修复肠道黏液屏障，进而促进肠上皮溃疡愈合。安肠愈疡汤治疗UC安全有效。有学者研究发现，该方可通过增加UC模型大鼠肠黏膜中TFF3、MUC2含量，下调Toll样受体4（toll-like receptor-4，TLR4）活性，维持肠黏液层功能，促进溃疡愈合，进而治疗UC[25]。

由此可知，当归补血汤、芪连结肠宁、参苓白术散、固肠愈疡汤及安肠愈疡汤等益气补血健脾类复方可修复肠道黏液屏障，改善肠道炎症反应，进而治疗UC。

4.1.3 活血化瘀排脓类复方

虎地肠溶胶囊可显著改善患者腹泻、腹痛及黏液血便等症状。丁庞华等[26]通过构建UC模型小鼠，发现该方能够诱导杯状细胞分化，维持肠黏液屏障完整性，并可下调炎症因子的合成，减轻肠道免疫应激，发挥治疗UC的效果。巴特日七味丸是蒙医特色方剂。临床研究发现，该方能有效增加肠道组织中MUC2、EGFR含量，促进肠道黏膜修复和Th17/Treg细胞免疫平衡，减轻UC患者炎症因子的释放[27]。青赤散临床治疗UC效果显著。相关研究发现，该方可防止UC模型小鼠Notch通路过度活化，下调结肠组织中Notch、发状分裂相关增强子1（hairy and enhancer of split 1，Hes1）蛋白表达，促进杯状细胞增殖与分化，上调MUC2蛋白表达，降低促炎因子分泌，改善小鼠肠黏膜功能，从而发挥治疗UC的作用[28]。

由此可知，虎地肠溶胶囊、巴特日七味丸及青赤散等活血化瘀排脓类复方可通过诱导杯状细胞分化，增加MUC2等蛋白表达，维持黏液层功能发挥治UC的作用。这可为UC治疗提供新思路。

4.1.4 温中清肠止痢类复方

清肠温中方临床治疗UC效果显著。实验证实，其治疗机制与增加UC模型小鼠肠道杯状细胞数量，上调MUC蛋白表达，恢复肠道黏液屏障功能有关[29—30]。苍防汤主治脾失健运而致飧泄、完谷不化之症。实验发现，该方可降低结肠组织中促炎因子的释放，促进MUC2蛋白表达，提示其可通过抑制肠道炎症、修复黏液屏障从而治疗UC[31—32]。溃结方是临床常用的经验效方。有学者发现，该方可增加肠黏膜组织中EGFR、MUC2的表达，维持黏液屏障的完整性，从而达到改善UC症状的目的[33]。麦纤散是基于“固肠排毒”所创的方药。有研究指出，麦纤散可通过上调大鼠结肠组织中MUC2和尾型同源盒基因转录因子2表达，修复肠黏液屏障，进而改善UC模型大鼠症状[34]。乌梅丸主治“久泻久痢”之症。相关研究证实，乌梅丸可抑制Notch信号通路传导，下调结肠组织中Notch1、Hes1表达，上调结肠组织中MUC2、TFF3表达[35—37]。这提示该方可通过调控Notch通路，维持肠道黏液屏障完整性，从而治疗UC。

由此可知，清肠温中方、苍防汤、溃结方、麦纤散及乌梅丸等温中清肠止痢类复方主要是通过调控MUC2等黏液屏障主要成分的表达，修复肠道受损上皮组织，恢复肠黏膜上皮功能，进而治疗UC。

4.2 中药活性成分

相关研究发现，苍术挥发油和醇提物可促进杯状细胞分化，调控肠道免疫应激反应，缓解肠道炎症[38]。平卧菊三七醇提物可通过促进杯状细胞分化，维持肠黏液屏障完整性，进而改善UC[39]。李玉龙等[40]以芍药苷干预UC模型大鼠，发现大鼠结肠组织中细胞外信号调节激酶（extracellular signal regulated kinase，ERK）活性增加，MUC2表达上调，促炎因子释放减少，提示芍药苷可能通过恢复结肠黏液层功能，从而保护UC模型大鼠肠道屏障功能。相关研究发现，木瓜三萜联合美沙拉嗪可显著抑制UC模型小鼠炎症因子分泌，升高结肠黏膜中ZO-1、钙黏附蛋白E（E-cadherin）、Occludin、MUC2、TFF3含量，调控过氧化物酶体增殖物激活受体γ/沉默信息调节因子2相关酶1/核因子κB p65信号通路[41—42]，提示该成分可通过抑制促炎因子产生及修复肠道黏液屏障干预UC。国外学者发现，芦荟素A可通过抑制Notch信号通路激活，促进MUC2分泌，上调ZO-1、Occludin蛋白表达，进而增强肠道屏障功能来改善UC[43]。多项研究证实，6-姜烯酚和小檗碱均能抑制Notch通路的异常激活，下调结肠组织中Notch1、Hes1蛋白表达，上调Math1、MUC2蛋白表达，进而促进受损结肠黏膜黏液层组织的修复及再生，发挥治疗UC的作用[44—47]。相关研究证实，龙须菜多糖可上调肠道组织中Claudin-1、ZO-1、MUC2蛋白表达，增强肠道屏障，进而改善UC模型小鼠腹泻等症状[48]。有学者发现，灵芝多糖可显著增加杯状细胞数量，促进MUC2蛋白表达，调节肠道屏障功能，进而改善UC症状[49]。相关研究发现，黄山花菇多糖可上调UC模型小鼠肠道组织中Occludin、ZO-1和MUC2蛋白表达，抑制促炎因子分泌，恢复肠道Th17/Treg细胞免疫平衡，进而发挥治疗UC的作用[50]。有学者使用青钱柳多糖和山药多糖干预UC模型小鼠，结果发现两者均可通过上调MUC2、ZO-1和Occludin蛋白表达，维持肠道的完整性，进而发挥治疗UC的作用[51]。

由此可知，苍术挥发油和醇提物、平卧菊三七醇提物、芍药苷、木瓜三萜、芦荟素A、6-姜烯酚、小檗碱、龙须菜多糖、灵芝多糖、黄山花菇多糖、青钱柳多糖及山药多糖等中药活性成分可增加MUC生成，促进黏液屏障修复，保护肠黏膜功能，进而治疗UC。

5 结语

从清代以来，医家们对“厚肠”理论研究逐渐深入，多数学者认为肠道固有的“脂膜”或“脂膏”等变薄是“肠澼”等的主要病机，因此“厚肠”的主要对象是“脂膜”或“脂膏”，这与现代医学的“重塑肠道黏液屏障”观点相吻合。本文通过总结发现，坚阴厚肠之翁连解毒汤等，健脾淡渗厚肠之参苓白术散等，通导厚肠之虎地肠溶胶囊等及温中厚肠之乌梅丸等均可调控杯状细胞功能，促进MUC2等主要黏蛋白表达，保证肠道黏液屏障完整性，从而遏制UC进展。虽然中医药通过调控黏液屏障治疗UC疗效显著，但存在以下几点问题：一是相关研究者仅仅关注到MUC2、TFF3等蛋白水平变化，尚未深入挖掘其调控的信号通路和因子；二是目前研究仍主要以基础研究为主，临床疗效观察较为欠缺，将来还需要继续开展相关临床研究。