转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变心肌病及其合并症的药物治疗进展Δ

李昀纾，罗素新，黄毕 （重庆医科大学附属第一医院心血管内科，重庆 400042）

转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变心肌病（transthyretin cardiac amyloidosis myocardiopathy，ATTR-CM）是由于转甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR）四聚体解离成单体，错误折叠为淀粉样物质后沉积于心肌间质，最终导致心室肥厚和心力衰竭（下文简称“心衰”）的一种罕见心脏病。转甲状腺素蛋白淀粉样变（transthyretin amyloidosis，ATTR）有2种亚型，一种是遗传突变型（variant ATTR，ATTRv），由TTR基因突变引起，患者发病较早，多为50～60岁发病；另一种为野生型（wild-type ATTR，ATTRwt），患病率随患者年龄增长而升高，常发病于75岁以上男性[1]。ATTR-CM患者除了左室肥厚外，还常常伴有多种合并症，如心衰、室性心律失常、心房颤动、血栓栓塞、房室传导障碍、主动脉瓣狭窄和直立性低血压等[2]。此外，ATTR-CM除使心脏受累外，还可累及多个系统/器官，如骨骼系统、周围和中枢神经系统、自主神经系统、肾脏、眼睛等[3]。2018年国家卫生健康委等五部门联合公布的第一批罕见病目录中，ATTR-CM作为特发性心肌病的一种，被列为121种罕见病之一[4]。

既往对ATTR-CM这种“孤儿病”并无确切有效的治疗药物，临床主要针对其合并症如心衰、心律失常等进行治疗，但这些均是对“症”治疗，并非对“因”治疗。近几年，随着对ATTR-CM发病机制的深入研究，业界研发了多种药物，包括稳定TTR四聚体的药物（如氯苯唑酸和acoramidis）和干扰TTR合成的药物（如patisiran）等。临床试验表明，这些对“因”治疗的药物可显著改善ATTR-CM患者的预后：延缓心功能下降、减少心血管死亡、提高生活质量等[5—6]。这些药物中，部分还处于临床研究阶段，暂无对应的中文名称；部分药物已在国内上市，可为国内ATTR-CM患者提供更多的治疗选择。心衰是ATTR-CM常见的合并症，但由于ATTR-CM患者心输出量对心率的依赖以及ATTR-CM存在潜在自主神经损害等方面的影响，对该类心衰的药物治疗也有别于传统的由其他原因引起的心衰治疗。房颤是ATTR-CM常见的心律失常合并症，因为ATTR-CM合并房颤具有较高的卒中和全身性栓塞风险，因此抗凝治疗在ATTRCM患者预防血栓栓塞中具有重要地位。在上述背景下，本文对近年来ATTR-CM及其合并症药物治疗方面的研究进展作一综述，希望能够为ATTR-CM患者提供更多药物治疗选择和为医生提供更多用药参考，从而实现更好的治疗效果。

1 ATTR-CM的治疗药物

1.1 稳定TTR四聚体的药物

1.1.1 氯苯唑酸

由于罕见病的发病机制较为特殊，患者总人数显著少于常见病、多发病，因此其治疗药物的研发面临诸多困境。首个治疗ATTR-CM的药物氯苯唑酸由美国辉瑞公司研发，其主要作用机制是稳定TTR四聚体结构，减缓TTR的解离，从而减缓淀粉样物质的形成和沉积。该药于2019年经美国FDA批准上市，用于治疗ATTRCM，改变了既往ATTR-CM无药可治的困境。同时，该药也是目前唯一获得美国FDA批准用于治疗ATTR-CM的药物。氯苯唑酸最重要的临床研究是ATTRC-ACT试验[5]。该试验是迄今为止使用氯苯唑酸治疗ATTR-CM规模最大的临床研究，入组患者有441例，主要研究终点为使用氯苯唑酸30周的全因死亡率和心血管事件住院率。研究结果显示，与安慰剂相比，氯苯唑酸显著降低了ATTR-CM患者的全因死亡率（风险比为0.70，95%置信区间为0.51～0.96，P＝0.025 9）和心血管事件住院率（相对危险度为0.68，95%置信区间为0.56～0.81，P＜0.000 1）[5]。同时，该药在ATTRwt亚组和ATTRv亚组以及按纽约心脏病协会不同心功能分级亚组患者中的获益是一致的。除此之外，氯苯唑酸治疗组患者的生活质量较安慰剂组也有显著改善[5，7]。目前，氯苯唑酸已被多个国家的指南推荐作为ATTR-CM患者的一线治疗药物。该药的局限性在于：虽然可减缓不溶性TTR在心脏或其他脏器的沉积，但对已形成的不溶性淀粉样沉积物的作用有限[8]。

氯苯唑酸于2020年在我国获批上市，用于治疗成人ATTRv或ATTRwt患者，以降低ATTR-CM患者的心血管死亡率和心血管事件住院率。该药起初费用较高，但于2021年进入我国国家医保目录后费用有所降低，这在很大程度上减轻了患者的经济负担，让更多的ATTRCM患者获益。然而，目前国内诊断出的ATTR-CM患者例数有限，且尚未见确切研究报道使用该药的患者比例及疗效，后续可通过全国ATTR-CM的注册研究进一步明确。

除了研究氯苯唑酸对临床终点事件的影响外，近年来也有评估该药对患者心脏结构和功能影响的报道。有研究使用超声心动图和心脏磁共振成像（cardiac magnetic resonance，CMR）来评估氯苯唑酸对患者心肌功能的影响，发现该药可改善左室整体纵向应变和心肌做功指数[9]。Chamling等[10]通过CMR评估氯苯唑酸对ATTRwt患者左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室质量指数（left ventricular mass index，LVMI）、左室壁厚度（left ventricular wall thickness，LVWT）及细胞外体积（extracellular volume，ECV）的影响，发现使用氯苯唑酸治疗1年后上述指标无明显改变，而对照组患者的LVEF略有降低，LVMI、LVWT略有升高。这提示氯苯唑酸可能有助于延缓ATTRwt患者心脏损害的进展，其机制可能与该药能减少TTR在心肌间质的沉积有关，但需要更多的研究进一步明确具体的分子机制。

1.1.2 acoramidis

acoramidis是美国BridgeBio公司研发的一种口服小分子药物，旨在有效稳定TTR四聚体结构，从源头阻止导致不溶性TTR沉积所产生的一系列不良后果。ATTribute-CM试验是一项评估acoramidis治疗ATTRCM患者疗效和安全性的临床研究[11]。该研究共纳入了632名ATTR-CM患者，主要终点是acoramidis对ATTRCM患者心功能的影响。研究结果显示，在试验第12个月时，acoramidis组和安慰剂组患者6分钟步行距离（6-minute walk distance，6MWD）的平均值分别减少了9 m和7 m；但是在ATTRv亚组中，acoramidis组和安慰剂组患者的平均6MWD分别减少了2 m和40 m，这表明acoramidis有延缓ATTR-CM患者心功能下降的作用。在次要终点方面，与安慰剂相比，acoramidis显著提高了ATTR-CM患者的堪萨斯城心肌病调查（KCCQ）问卷评分，降低了患者氮末端B型利钠肽前体（N-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP）浓度，提高了患者血清TTR水平。虽然acoramidis未能在治疗12个月时达到主要终点，但基于该药的作用机制和ATTribute-CM试验前期数据，尤其是其对不同亚组的影响，ATTribute-CM项目委员会认为acoramidis可能在第30个月时的终点事件（全因死亡率和心血管事件住院率）方面显示出获益，目前正在对其进行30个月终点事件的评估。

1.2 干扰TTR合成的药物

1.2.1 patisiran

patisiran是全球首个利用RNA干扰减少转甲状腺素合成的药物，也是全球首个通过RNA干扰机制治疗ATTR-CM的药物，由美国Alnylam公司研发，能够阻断突变和非突变型TTR的合成[12]。APOLLO试验是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，共有225例伴发多发性神经病的ATTR-CM患者参与，旨在评估patisiran对ATTR-CM患者神经病变损害和生活质量的影响[6]。该试验结果表明，与安慰剂相比，patisiran改善了ATTR-CM患者的多发性神经病变情况、生活质量、步行能力、营养状况、自主神经症状[12]。此外，亚组分析结果显示，与安慰剂相比，对于基线LVWT为13 mm以上且无高血压或主动脉瓣疾病史的ATTR-CM伴多发性神经病患者，patisiran降低了其NT-proBNP水平，减少了平均LVWT和不良心脏结局，这表明该药还可以阻止或逆转ATTR-CM患者心脏损害的进展[13]。在APOLLO试验的另一项分析中，patisiran治疗18个月后显著改善了伴多发性神经病和心脏受累的ATTR-CM患者的左室整体纵向应变[14]。Fontana等[15]也发现，patisiran可降低ATTR-CM患者的ECV和NT-proBNP水平，延缓6MWD下降的速度，减少放射性核素骨扫描的心脏摄取，特别是ECV的降低可视为patisiran治疗后患者心脏淀粉样蛋白水平降低的证据。

patisiran于2018年获得美国FDA的批准，用于治疗TTR相关家族性淀粉样变性多发性神经病。虽然该药尚未获得治疗ATTR-CM的适应证批准，但是随着越来越多临床证据的出现，有望在未来几年内获批。基于APOLLO试验结果，patisiran有望成为第2个被美国FDA推荐用于治疗ATTR-CM的药物，这将是继氯苯唑酸后的另一重要选择。

1.2.2 其他药物

vutrisiran是一种皮下给药的小干扰RNA药物，相比patisiran具有更好的效果和稳定性，需要每3～6个月皮下注射1次[16]，但目前美国FDA仅批准其用于治疗ATTRv患者的周围神经病变；该药尚未获批用于治疗ATTR-CM，目前正在进行相关临床研究。inotersen是一种反义寡核苷酸药物，可与编码TTR蛋白的mRNA特异性结合，导致mRNA降解，从而抑制TTR蛋白生成。与vutrisiran类似，目前美国FDA仅批准inotersen用于治疗ATTRv患者的周围神经病变[17]，但该药也正在ATTR-CM患者中进行临床研究。

表1总结了目前针对ATTR-CM病因治疗的药物，其中除氯苯唑酸外，其他药物暂无中文名称，也未在国内上市；除氯苯唑酸已获批用于治疗ATTR-CM以外，其他几种药物目前还在进行相关临床研究，尚需更多用于ATTR-CM治疗的临床证据。

表1 ATTR-CM的相关治疗药物

2 ATTR-CM合并症的药物治疗

2.1 合并心衰的药物治疗

ATTR-CM患者最常见的合并症是心衰，尤其是右心衰竭所致的体循环淤血是ATTR-CM患者最突出的临床表现[18]。因此，对于心衰患者，使用利尿剂进行容量管理是ATTR-CM治疗的主要手段。常用的袢利尿剂（如呋塞米、托拉塞米等）可以有效缓解水钠潴留。但患者应谨慎使用噻嗪类利尿剂（如氢氯噻嗪、氯噻酮等），因为该类药物导致低钠血症、低钾血症和肾功能不全的风险较袢利尿剂更大。而对于ATTR-CM患者，电解质紊乱和肾功能不全可能会加重其预后不良[13]。除了利尿剂以外，传统用于改善心衰患者预后的药物还包括β受体阻滞剂、肾素-血管紧张素受体拮抗剂和醛固酮受体拮抗剂。然而，由于ATTR-CM特殊的病因和病理生理状态，上述后3类药物在ATTR-CM患者中的疗效受限，且部分药物可能存在潜在的不良反应，具体分析如下。

（1）β受体阻滞剂：β受体阻滞剂（如美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛等）是心衰患者标准化治疗的药物之一。然而，在ATTR-CM患者中，心室被动充盈和压力-容积关系的改变会导致每搏输出量减少，使患者更加依赖心率来维持心输出量。因此，ATTR-CM患者应谨慎使用β受体阻滞剂，因为即使是小剂量的β受体阻滞剂，患者也可能耐受性差[19—20]。

（2）肾素-血管紧张素受体拮抗剂：肾素-血管紧张素受体拮抗剂（如培哚普利、氯沙坦、沙库巴曲缬沙坦等）是心衰患者的主要治疗药物之一。然而，ATTR-CM患者可能因血管舒张而耐受性差[21—22]，特别是在有潜在自主神经损害的患者中，更容易出现直立性低血压，因此需谨慎使用该类药物。

（3）醛固酮受体拮抗剂：醛固酮受体拮抗剂包括螺内酯、依普利酮等。虽然一些研究显示该类药物对ATTR-CM患者预后的影响是中性的[22]，但最近对TOPCAT试验进行的一项回顾性分析表明，螺内酯可以预防心血管死亡、心衰住院或心脏骤停的复合终点[23]。醛固酮受体拮抗剂还具有利尿作用，因此在ATTR-CM患者中的使用可能是相对安全的。

近年来新出现的钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂2（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT-2i）（如恩格列净、达格列净等）是一类可显著改善心衰患者预后的药物。然而，目前尚无明确证据表明ATTR-CM患者是否能从该类药物中受益。此外，虽然洋地黄类药物（如地高辛）是心衰患者常用的药物之一，但ATTR-CM患者使用这类药物时需谨慎，因为其能够与淀粉样原纤维结合，可能会增加患者中毒的风险[24]。

2.2 合并房颤的药物治疗

ATTR-CM患者常常合并房颤，其发生率高达70%[25]。此时，不但在患者左心耳，而且在其心腔内均容易形成血栓。研究表明，在ATTR-CM患者中，心腔内并发血栓形成的风险高达33%，即使是长期规律抗凝的患者也可能存在血栓栓塞的风险[26]。因此，目前的美国心衰管理指南对心脏淀粉样变合并房颤的患者，无论其非瓣膜病性房颤脑卒中危险（CHA2DS2-VASc）评分如何，均推荐进行抗凝治疗[27]。此外，无论术前抗凝时间多长，若需复律，均需要在复律前经食管超声评估有无左心耳血栓形成[27]。在抗凝药物的选择方面，虽然目前尚缺乏关于新型口服抗凝药（如达比加群、利伐沙班等）和华法林针对心脏淀粉样变合并房颤的“头对头”研究，但由于新型口服抗凝药的诸多优势及其在非瓣膜病性房颤治疗中的有效证据，在心脏淀粉样变合并房颤患者的临床治疗中仍可选择该类药物[28]。对于房颤心率的控制，虽然心脏淀粉样变的患者心率一般不会显著增高，但是对于部分能耐受且无低血压发生的患者，可酌情选择小剂量的β受体阻滞剂以控制心率[25]。最近有研究显示，地高辛能够在密切监测下用于房颤心率的控制[29]。如果患者在尝试控制心率后仍有症状，可考虑进行节律控制，选择胺碘酮作为一线治疗药物一般耐受性良好[25]。

表2总结了ATTR-CM合并症的药物治疗现状。对于合并心衰或心律失常的患者可酌情考虑加用相关药物，但需密切监测患者的血压、心率及对这些药物的耐受情况。

表2 ATTR-CM合并症的相关药物治疗现状

3 总结及展望

虽然ATTR-CM是一种罕见病，但随着对该病重视程度的增加及筛查手段的进步，越来越多的患者将被检出。近年来，虽然ATTR-CM的药物治疗已经取得了不小的进展，但仍存在以下问题：第一，ATTR-CM患者的整体预后较差。据报道，ATTR-CM患者诊断后的中位存活时间仅为3～5年[30]。虽然氯苯唑酸问世时间不足5年，通过其治疗可使ATTR-CM患者的全因死亡风险下降30%，但治疗30个月时仍有近50%的患者死亡，这提示ATTR-CM患者的整体预后仍较差[5]。第二，目前国内对ATTR-CM的诊断和治疗尚处于起步阶段。鉴于氯苯唑酸在国内上市不足3年，其对我国患者的治疗效果如何值得进一步评估。笔者所在的重庆医科大学附属第一医院心血管内科（以下简称“本中心”）诊断出了重庆市首例ATTRv和首例ATTRwt患者。截至目前，在本中心诊断出的所有ATTR-CM患者中，共计6例患者使用了氯苯唑酸治疗，其病情均相对稳定，活动耐量较用药前也有所改善。因此，期待在国内进行更多关于ATTRCM的注册研究，以便更准确地了解患者的治疗和预后状况。第三，ATTRv患者基因突变的位点受种族/人种、区域等因素影响较大，药物治疗效果是否受不同突变位点的影响值得深入研究。第四，氯苯唑酸的使用时机需要进一步研究。临床部分患者诊断为ATTR-CM时心功能尚可，亦无其他脏器损害的表现，考虑到氯苯唑酸的治疗费用较高，这类患者何时启动氯苯唑酸治疗是临床面临的重要问题。此外，虽然目前美国FDA只批准了氯苯唑酸用于ATTR-CM的治疗，但随着临床证据的增多，将会有越来越多的药物批准用于ATTR-CM的治疗，这些不同机制的药物可否联用、联用的效果和安全性如何，值得进一步研究。相信随着研究的深入和临床证据的增加，未来会有更多的药物用于ATTR-CM的治疗，更好地改善ATTR-CM患者的预后。