米非司酮治疗女性子宫肌瘤的进展

伊桂红,王样莲

(宁化县妇幼保健院妇产科,福建 三明 365400)

子宫肌瘤是一种常见的良性妇科肿瘤,严重危害着妇女的身体和生命。患这种疾病的人多是中年妇女,年龄在30～50岁。近年来,由于生活习惯的变化,子宫肌瘤的发生率逐年上升。现在,子宫肌瘤的治疗有两种,一种是药物治疗,另一种是手术治疗[1]。米非司酮是一种常见的用于治疗子宫肌瘤的药物,主要是一种孕激素拮抗剂,对黄体酮、糖皮质激素的受体都有很强的亲和性,还可抑制黄体酮、糖皮质激素的合成,对乳腺增生、子宫内膜增生等有治疗效果。米非司酮可单独用药,也可以联合使用,也可以在手术中使用。米非司酮组对子宫肌瘤有较好的治疗作用,但其作用机制尚不明确。子宫肌瘤的手术患者,可以使用米非司酮来进行辅助治疗。现就米非司酮在子宫肌瘤中的应用作一概述。

1 子宫肌瘤概述

1.1 子宫肌瘤发病率、病因以及诊断

子宫肌瘤的发病是一个多因素多环节的生理病理变化。有研究结果显示:发病与年龄、流产史、妇科病史等相关;肥胖、经常使用荷尔蒙和甾体类药物、种族、遗传、饮食等等均为发病因素。其致病机理尚未明确,各种因子之间存在着复杂的交互作用[2-3]。目前主流的看法是,子宫肌瘤是一种雌、孕激素依赖性的良性肿瘤,与雌、孕激素及其受体的表达有很大的关系。除了雌激素和黄体酮及其受体外,许多与子宫肌瘤发生发展有关的分子机理也逐渐被揭示出来,比如DNA低甲基化,MED12基因的变异,ECM的过量积累等等。

子宫肌瘤是一种良性的、实质性肿瘤,由子宫肌层或子宫肌层血管壁的平滑肌细胞增生所导致。病变部位以真皮层和真皮层为主。子宫肌瘤好发于30～50岁的育龄妇女,占25%左右,且有逐年上升的趋势[4]。大多数病人会出现一些比较典型的病症,但是也有一些病人会出现月经周期变长,或者是变短的情况,会出现贫血。当肌瘤的面积比较大或者是数目比较多的时候,可能会引起腹部疼痛、腹胀、腰酸背痛等不适,甚至会引起不孕、流产、死胎等不良反应[5]。假如子宫肌瘤太大或者增长太迅速,就会引起它的变性,比如脂肪样变,囊性变,透明样变;出现出血、黏液样变、钙化等症状时,可能会引起患者的缺血、感染、坏死等症状,也有可能出现患者的子宫肌瘤出现恶性转化为肉瘤的情况。所以,子宫肌瘤会给妇女,特别是对有生育需求的妇女,产生很大的危害。

1.2 子宫肌瘤发生的处理方法

根据多年来的研究和临床经验,现在子宫肌瘤的治疗有两种方式,一种是外科手术,另一种是药物的保守治疗。外科治疗:(1)子宫切除术:对于症状严重,顽固,不想要生育或者有潜在的恶性变化的患者,可以得到较好的疗效。(2)介入性手术:以聚焦超音波、射频消融为主[6]。(3)切除肌肿瘤:在保存子宫的同时,对病人的生殖机能影响最小,使其维持了基本的子宫机能,但有一定的复发风险。(4)保守疗法:现在在临床上使用的激素有:GnRH-a, GnRH拮抗剂,抗黄体酮;使用雄激素及他莫昔芬等,可以减小肿瘤,缓解患者的症状。然而,如果在时间较长的情况下,病人会产生副作用,所以药物治疗只适用于短期的治疗。

2 米非司酮(Mitoxygen)用于子宫肌瘤的药学研究

2.1 米菲司酮的药理学研究

米非司酮(Mitoxygen)为11β-[4-(N,N-二甲氨基)-1-苯基]-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)雌甾-4,9-二烯-3-酮化合物,为临床上常见的女性生殖内分泌治疗用药。,主要用于抗早孕,促产,促月经,止孕[7]。临床上,通过给病人服用米非司酮,药物起效快(90 min左右即达高峰),并且半衰期长(24～30h)。这种药物在服用到体内以后,会被细胞色素P450酶3A4的催化作用进行羟基化和去甲基化,从而被分解成对糖皮质激素受体和孕激素受体有很好的亲和性的羟基化合物或者是单/双脱甲基物。

2.2 米非司酮在子宫肌瘤中的作用

2.2.1 米非司酮抑制雌激素和黄体素受体(PR)表达

米非司酮可以直接抑制黄体素和黄体素的分泌。雌激素和黄体酮受体的 mRNA和蛋白在大鼠子宫肌瘤中均有高表达。米非司酮通过调控雌激素和黄体素受体而发挥抗肿瘤效应[8-9]。米非司酮还可以降低雌性黄体酮所致的雌性黄体相关的黄体素的 mRNA和蛋白质的表达,很可能与黄体素所致黄体素受体的下调相关。米非司酮对 PR基因的转录调控作用是可逆的,而对其在蛋白质上的作用则会持续很久。米非司酮通过抑制雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)发挥抗肿瘤作用。

2.2.2 相关信号通路激活

雌激素和孕激素可通过调节其下游信号通路来实现对生殖功能的周期性调节。EGF/EGFR是一条重要的调节途径。雌激素与黄体酮对胚胎肌成纤维细胞生长因子(EGF)及表皮生长因子(EGFR)有影响。VEGF/VEGFR是另外一条主要的雌激素效应途径。雌激素通过上调 VEGFR,进而增强 VEGFR的表达,增强 VEGFR的活性,应用 ER受体(PPT)和 ERα(R-THC)激动剂可提高 VEGFR基因的表达。雌激素可通过调节内膜上皮细胞 VEGF等促血管新生因子的表达及分泌,进而影响内膜上皮细胞的新生血管形成。上述两种结果提示:雌激素和其它 ER受体激动剂均可通过激活VEGFR-2而增强心肌细胞的新生血管形成能力。表明,EER-EGFR/VEGFR信号途径在此过程中起着关键作用。

2.2.3 米非司酮拮抗 EGF/EGFR及 VEGF/VEGFR通路在子宫肌瘤中的作用

米非司酮能够降低 EGF的水平,这可能是其重要的作用机制。通过对人子宫平滑肌及平滑肌细胞中 VEGF mRNA的表达及分布进行了初步分析,结果表明:平滑肌细胞中 VEGF mRNA的表达亦呈现时间相关性,且 VEGF在平滑肌细胞中的表达量大于增生阶段。在分泌阶段,VEGF在正常的子宫肌细胞中的含量很少,但在同一时期, VEGF在正常的子宫肌细胞中的含量却显著增加。这一研究成果为肿瘤的发展提供了新的理论依据。

2.3 米非司酮对围绝经期间子宫肌瘤的疗效观察

在围绝经期间,卵巢功能会下降,同时也会导致黄体酮和雌激素的分泌下降。在围绝经前期,由于卵巢功能低下,卵巢组织中FSH含量一直处于增高状态,导致卵巢组织中雌二醇过量释放,从而导致了卵巢组织中的子宫肌瘤形成。这有可能是由于对围绝经期子宫肌瘤患者使用米非司酮可以抑制其体内孕酮的活性,并促使其黄体的分解,从而使其体内孕酮、雌二醇及孕激素受体的水平下降,并对其体内孕激素受体基因的翻译和转录产生影响,从而减小患者的子宫肌瘤,并对患者的排卵起到调控作用。也有可能是导致闭经的原因。

2.4 米非司酮用于子宫肌瘤的临床疗效观察

2.4.1 子宫肌瘤病人术前治疗的疗效

在子宫肌瘤的治疗中,外科手术是最主要的方法。子宫肌瘤切除术、子宫切除术、子宫动脉栓塞术等都是子宫肌瘤的外科治疗方法。对于此类病人,外科治疗往往有一些疗效,但也有一些病人预后较差[10]。在术后给予米非司酮可以提升术后疗效,并能有效地改善预后。子宫肌瘤的病人在接受外科治疗后,会出现阴道不规则出血,从而引起贫血,从而严重影响病人的预后。在手术之前,病人给予米非司酮辅助治疗,可以调整患者身体荷尔蒙的含量,导致子宫内膜出现萎缩,降低子宫肌瘤的血液流量,促进闭经,这样可以减少患者的手术难度,避免患者出现术后贫血。

2.4.2 术后子宫肌瘤病人使用米非司酮的疗效

对有子宫肌瘤的病人进行子宫切除,由于其外科治疗过程中所受到的伤害较大,甚至有可能导致病人丧失生殖能力,所以很难为病人所接受。现在,对于这种疾病,最常见的方法就是做子宫肌瘤的切除手术。虽然这种方法可以将肿瘤完全清除,但是却不能有效地改变病人的黄体酮和雌激素的含量,所以病人很容易在术后出现复发[11]。米非司酮属于黄体酮类药物,属于黄体酮类药物。对于子宫肌瘤的病人来说,在子宫肌瘤切除手术后,可以使用药物来进行辅助治疗,可减少病人体内的孕酮和雌激素的水平,从而防止病人的疾病复发。

2.5 米非司酮联合其它药物对子宫肌瘤疗效的影响

米非司酮和睾酮是目前临床上比较常见的一种药物。米非司酮-睾丸素联合应用可产生增效增敏效应,明显提高药物疗效。郭华林[12]等人的研究结果显示,研究组(联合用药)总有效率为97.50%,高于对照组(80.00%)(P<0.05);治疗后研究组性激素低于对照组,免疫功能优于对照组(P<0.05)。治疗后研究组血管内皮生长因子(VEGF)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及超敏C反应蛋白(hs-CRP)表达低于对照组(P<0.05)。说明子宫肌瘤患者子宫肌瘤剔除术后联用米非司酮、甲基睾丸素可提升疗效。

2.6 米非司酮治疗子宫肌瘤可能引起的副作用

米非司酮会引起一些不良反应。应用米非司酮治疗子宫肌瘤,虽然取得了较好的效果,但会引起患者头痛,头晕,恶心等症状;有可能会出现恶心、胸胀等症状,严重时还会影响到女性的月经[13-14]。对于此类病人,在使用米非司酮时,要针对病人的具体病情制定合理的给药方案,同时要严格控制给药剂量,通常,该药每日用量为12.5～25 mg,此剂量下治疗安全性尚可[15]。

3 结论

米非司酮是一种具有良好临床疗效的药物,可以单独用药,也可以联合其他药物使用,也可以在手术过程中使用米非司酮。米非司酮可以减少患者的子宫肌瘤的面积,并且可以有效地缓解患者的贫血的症状,临床效果较好。在患者围术期用药,可以提高患者的手术效果,减少手术后复发。对于使用米非司酮治疗子宫肌瘤的安全性,还需要进一步的探讨。