雷公藤多苷片联合甲氨蝶呤片治疗类风湿关节炎的效果及对疾病活动因子与炎症因子的影响

张盈

RA 属于自身免疫性疾病, 其以滑膜炎症为病理基础, 也可扩大至肌腱等结缔组织, 导致滑膜侵蚀骨组织或关节软骨, 损坏关节, 继而造成关节功能障碍与活动受限, 严重影响了患者的健康及生存质量［1］。目前, 临床针对RA 的治疗原则是“早期规范用药、定期监测与加强随访”, 以期完全控制患者的病情, 恢复正常的生活与工作状态。甲氨蝶呤片是治疗RA 的一线基础药物, 其可以抑制炎症反应, 改善关节损伤［2］。然而, 一些研究发现单纯应用甲氨蝶呤片治疗RA 取得的效果仍有欠缺［3,4］。雷公藤多苷片是由雷公藤提取物制成的中成药制剂, 具有类固醇效应, 能够调节免疫与对抗炎症反应, 且对患者体内类固醇分泌无影响, 对RA 患者效果显著。为了进一步完善RA 患者的治疗方案, 本研究选取2019 年9 月～2022 年9 月本院99 例RA 患者作为研究对象, 探讨雷公藤多苷片联合甲氨蝶呤片治疗此类患者的效果以及对其疾病活动因子与炎症因子的影响, 现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年9 月～2022 年9 月期间本院99 例RA 患者作为研究对象, 按照随机数字表法将其分为对照组(49 例)与研究组(50 例)。对照组：男22 例, 女27 例；年龄38～78 岁, 平均年龄(53.65±8.25)岁；体质量指数(BMI)18.02～27.98 kg/m2, 平均BMI(23.02±1.76)kg/m2；病程1～8 年, 平均病程(4.02±1.58)年。研究组：男23 例, 女27 例；年龄39～76 岁,平均年龄(53.60±7.85)岁；BMI 18.08～27.90 kg/m2, 平均BMI(23.05±1.72)kg/m2；病程1～8 年, 平均病程(4.05±1.56)年。两组患者的一般资料比较, 差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。本次研究方案已完全告知患者及其家属知情, 取得同意权；研究方案经医院伦理委员会批准。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 符合《风湿免疫病学》［5］中对于RA 的标准诊断；病情处于活动期；关节功能Ⅱ～Ⅲ级；关节肿痛时间＞3 个月；患者意识清晰, 生命体征平稳。

1.2.2 排除标准 近2 个月服用过性激素类药物、影响血小板的药物与免疫抑制剂；肝肾功能不全；合并消化系统或心脑血管疾病；合并其他风湿免疫病；恶性肿瘤；过敏体质；急性或慢性感染性疾病；哺乳或妊娠女性；患有精神疾病。

1.3 方法 两组均使用非甾体抗炎药、胃黏膜保护剂、钙剂、叶酸等对症治疗。对照组使用甲氨蝶呤片(通化茂祥制药有限公司, 国药准字H22022674, 规格：2.5 mg×16 片) 治疗, 用药方式为口服, 用量为15 mg/次, 1 次/周。研究组使用雷公藤多苷片(湖南千金协力药业有限公司, 国药准字Z43020138, 规格：10 mg×50 片)联合甲氨蝶呤片治疗, 甲氨蝶呤片用药方法与对照组相同, 雷公藤多苷片用药方式为口服, 用量为20 mg/次, 3 次/d。两组均持续治疗8 周。

1.4 观察指标及判定标准

1.4.1 临床疗效 参照2018《中国类风湿关节炎诊疗指南》［6］中对RA 的相关标准进行疗效评价。显效：关节疼痛、触痛、肿胀、晨僵等症状及体征较治疗前消失或缓解＞75%；有效：症状及体征缓解50%～75%；改善：症状及体征缓解30%～49%；无效：症状及体征缓解＜30%。总有效率=(显效+有效+改善)/总例数×100%。

1.4.2 主要症状与体征 治疗前与治疗8 周后观察关节疼痛程度、晨僵时间、关节肿胀数。①关节疼痛程度：采用视觉模拟评分法(VAS)进行评价, “无痛”计0 分, “剧烈疼痛”计10 分, 分值与疼痛程度呈正相关性。②晨僵时间：患者清晨醒后出现僵硬感的时间至僵硬感明显减轻的时间。③关节肿胀数：观察患者肘关节、膝关节、腕关节、掌指关节等28 个关节, 统计有肿胀症状的数目。

1.4.3 疾病活动因子 治疗前与治疗8 周后采集患者空腹静脉血3～5 ml, 以3500 r/min 速度离心10 min, 以酶联免疫吸附法对ESR、RF、CRP 进行检测。

1.4.4 炎症因子 治疗前与治疗8 周后采集患者空腹静脉血3～5 ml, 以3500 r/min 速度离心10 min, 以酶联免疫吸附法对IL-1β、TNF-α、IL-6 进行检测。

1.4.5 不良反应 观察恶心/呕吐、腹痛/腹泻、食欲减退、心悸、皮疹、口干发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS23.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差( x-±s)表示, 采用t 检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 研究组总有效率高于对照组, 差异具有统计学意义 (P＜0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较［n(%)］

2.2 两组主要症状与体征比较 治疗前, 两组关节疼痛程度评分、晨僵时间、关节肿胀数比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗8 周后, 研究组关节疼痛程度评分低于对照组, 晨僵时间短于对照组, 关节肿胀数少于对照组, 差异具有统计学意义 (P＜0.05)。见表2。

2.3 两组疾病活动因子比较 治疗前, 两组ESR、RF、CRP 水平比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗8 周后, 研究组ESR、RF、CRP 水平均低于对照组,差异具有统计学意义 (P＜0.05)。见表3。

表3 两组疾病活动因子比较( ±s)

表3 两组疾病活动因子比较( ±s)

注：与对照组治疗8 周后比较, aP＜0.05

组别例数ESR(mm/h)RF(IU/ml)CRP(mg/L)治疗前治疗8 周治疗前治疗8 周治疗前治疗8 周研究组5064.52±12.00 25.32±10.57a80.65±22.04 45.66±18.65a80.20±30.52 44.30±12.03a对照组4964.49±11.4730.52±11.0280.47±20.2956.35±15.4580.19±29.4753.42±13.58 t 0.0132.3960.0423.1020.0023.539 P 0.9900.0180.9660.0030.9990.001

2.4 两组炎症因子比较 治疗前, 两组IL-1β、TNF-α、IL-6 水平比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗8 周后, 研究组IL-1β、TNF-α、IL-6 水平均低于对照组, 差异具有统计学意义 (P＜0.05)。见表4。

表4 两组炎症因子比较( x-±s)

2.5 两组不良反应发生情况比较 两组不良反应发生率比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)。见表5。

表5 两组不良反应发生情况比较［n(%)］

3 讨论

RA 是以侵蚀性关节炎为主要特征的自身免疫病,发病早期表现为关节疼痛、肿胀、晨僵硬等症状, 随着病情进展能够导致关节畸形, 甚至丧失关节正常功能［7］。目前, RA 的病因尚未明确, 临床主要采用药物控制病情, 常用药物包括非甾体抗炎药与皮质激素类药物, 虽然此类药物能够缓解患者的症状, 但长期使用易引起胃肠道不良反应, 增加肾脏负担［8］。因此,探寻合理与安全的药物保障RA 患者的治疗效果十分必要。

甲氨蝶呤片属于二氢叶酸还原酶抑制类药物, 其可以缓解骨侵蚀, 减少嘌呤、嘧啶核苷酸等物质生成,达到抗炎性细胞增殖与生长的目的［9］。同时, 甲氨蝶呤片对于辅酶F 合成进行抑制, 能够阻断迟发性超敏反应途径, 减少炎症细胞的释放, 改善机体的炎症状态［10］。中医认为, RA 属于“痹证”范畴, 早在《黄帝内经》中便有“风湿寒三气杂至合而为痹也”的记载。雷公藤属于矛科植物, 具有解毒清热、祛风通络、舒筋活血、消肿止痛等功效［11］。雷公藤多苷片是由雷公藤主要成分雷公藤多苷制成的药物, 可以抑制T 细胞增殖与多种抗体生成, 具有显著的免疫调节功效［12］。雷公藤多苷对于前列腺素E2分泌具有阻断作用, 能够减少关节滑液, 且其间接作用于肾上腺, 兴奋下丘脑, 促进肾上腺皮质激素释放, 发挥出了显著的抗炎功效［13］。本文研究显示, 研究组总有效率96.00%高于对照组的81.63%, 差异具有统计学意义 (P＜0.05)。治疗8 周后, 研究组关节疼痛程度评分(0.97±0.35)分低于对照组的(1.20±0.44)分、晨僵时间(21.50±7.05)min 短于对照组的(25.65±8.89)min、关节肿胀数(2.00±0.92) 个少于对照组的(2.60±0.80)个, 差异具有统计学意义 (P＜0.05)。可见, 雷公藤多苷片联合甲氨蝶呤片治疗能够有效改善患者的症状与体征, 保障整体治疗效果。

目前, RA 尚无诊断金标准, 临床多以风湿疾病活动因子评估患者的病情与预后［14］。CRP 能够结合于淋巴细胞表面受体, 达到调节免疫功能的作用；RF 是以免疫球蛋白G 为靶抗原的自身抗体, 能够反映RA的活动状态；ESR 快速升高时说明机体处理病理状态［15］。本文研究中, 治疗8 周后, 研究组ESR(25.32±10.57)mm/h、RF(45.66±18.65)IU/ml、CRP(44.30±12.03)mg/L 均低于对照组的(30.52±11.02)mm/h、(56.35±15.45)IU/ml、(53.42±13.58)mg/L, 差异具有统计学意义 (P＜0.05)。雷公藤多苷片联合甲氨蝶呤片可以有效拮抗RA 患者的疾病活动因子水平, 缓解关节软骨与骨侵蚀, 为疾病预后提供有利的保障。有研究发现, T细胞内的T 淋巴细胞异常增殖, Th 细胞活化, 抑制了Ts 细胞活动, 并将B 淋巴细胞激活, 造成免疫球蛋白过量分泌, 最终损伤了滑膜与关节等［16］。同时, 抗原能够活化巨噬细胞, 促进IL-1β、TNF-α、IL-6 等细胞因子分泌, 其中IL-1β 能够激活RA 滑膜细胞, 促进炎症因子增加, 致使滑液增多、滑膜细胞增生, 继而参与RA 的发病与进展［17］；IL-6 对于关节损伤中的B 淋巴细胞增殖具有促进作用, 不仅提高了类风湿因子分泌, 且加重了关节炎症, 增强IL-1β、TNF-α的生理效应；TNF-α 可以引起滑膜炎症, 损伤关节软骨与骨组织, 进一步加重病情。本文结果显示, 治疗8 周后, 研究组IL-1β(38.52±5.89)pg/ml、TNF-α(10.30±2.02)μg/L、IL-6(11.30±3.45)ng/L 均低于对照组的(62.03±6.45)pg/ml、(16.85±2.89)μg/L、(18.72±2.98)ng/L, 差异具有统计学意义 (P＜0.05)。结果说明,在甲氨蝶呤片的基础上联合应用雷公藤多苷片, 可以缓解中性粒细胞对于内皮细胞的粘附, 减少炎症聚集效应, 强化T 细胞活性, 继而减少炎症因子分泌, 达到理想的抗炎功效［18-21］。此外, 在不良反应发生率比较中, 两组不良反应发生率比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)。结果说明两种药物联合治疗并不会增加用药不良风险, 安全性较为理想。

综上所述, RA 患者应用雷公藤多苷片联合甲氨蝶呤片治疗效果确切, 可以有效改善临床症状与体征, 抑制疾病活动因子与炎症因子, 具有临床推广价值。但由于本次研究未进行随访, 关于雷公藤多苷片与甲氨蝶呤片联合应用对于RA 患者远期效果的影响仍需要延长观察时间进一步论证。