溶栓与抗凝治疗中高危肺血栓栓塞症有效性与安全性比较Meta 分析*

李松桃，方明亮，胡 玲，张小红，冯海沜，余 阗△

（1.四川省成都市第六人民医院，四川 成都 610051； 2.四川省成都市第二人民医院，四川 成都 610017）

急性肺血栓栓塞症（PTE）是急性致死性心肺血管疾病，发病率为0.039%～0.115%［1］。美国PTE 导致的年死亡人数为150 000 例。《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》［2］将急性PTE分为高危、中危和低危，其中中危患者若同时存在右心室功能不全的影像学证据和心脏生物学指标升高，则归为中高危。关于急性中高危PTE 的抗凝与溶栓治疗方案的选择一直存在争议［3-4］。本研究中采用Meta 分析方法评价了急性中高危PTE 溶栓与抗凝治疗的有效性与安全性，旨在为临床提供循证参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：研究类型为临床随机对照试验（RCT）或回顾性队列研究（RCS）；患者年龄超过18 岁，性别、种族、国籍不限；纳入患者经电子计算机断层扫描肺血管造影（CTPA）明确诊断为肺栓塞；溶栓组予静脉溶栓治疗，抗凝组予抗凝治疗，具体药物不限；文献发表年限为2000年1月1日至2023年1月1日，发表语种为中文、英文。

排除标准：重复报道；动物实验；病例报道、综述、仅有摘要或会议汇编等，不能提供结局指标及其他完整数据信息；分组为高危、中低危、低危肺栓塞及中危肺栓塞，未进一步分层为中高危和中低危；中高危肺栓塞有溶栓或抗凝禁忌，或经导管介入溶栓治疗。

1.2 文献检索策略

采用计算机检索PubMed，The Cochrane Library 及中国知网（CNKI）、万方（WanFang）、维普（VIP）等数据库，检索时限为2000 年1 月1 日至2023 年1 月1 日。限定语言为中文或英文，对象为“人”。中文检索词为“肺栓塞”“中高危”“溶栓”“抗凝”；英文检索词为“pulmonary embolism”“thrombolysis”“anticoagulation”。同时，阅读纳入文献的参考文献，辅以手工检索。

1.3 文献筛选与数据提取

由2 名研究者按纳入与排除标准独立进行文献筛选和数据提取，如有分歧，则2名研究者讨论解决，若仍不能解决则请第3 位研究者参与评判，直到意见一致。提取内容包括各纳入研究的第一作者、发表年份、发表期刊、样本量、研究类型、结局指标等，其中结局指标包括①疗效、②出血率、③PTE 复发率、④死亡率、⑤慢性血栓栓塞动脉高压（CTEPH）。

1.4 文献质量评价

由2 名研究者独立对纳入文献进行质量评价。其中，RCT 根据Cochrane 协作网RCT 偏倚风险评价工具RoB2（2019 修订版）进行评估，包括随机化过程中的偏倚，偏离既定干预措施的偏倚，结局数据缺失的偏倚，结局测量的偏倚，选择性报告结果的偏倚［5］。RCS 根据纽卡斯尔-渥太华（NOS）评价表进行评估。

1.5 统计学处理

采用RevMan 5.3 软件进行Meta 分析。计数资料以比值比（OR）为效应指标，连续变量及数据资料以均数差（MD）为效应指标，P<0.05为差异有统计学意义。对各研究的效应值通过Q检验和I2检验进行异质性检验。若I2<50%且P>0.05，则采用固定效应模型进行分析；反之，则进行敏感性分析，再采用随机效应模型分析。对Meta分析结果采用失安全系数（Nfs0.05）评估发表偏倚程度。设置α=0.05时，计算公式为Nfs0.05=（∑Z/1.64）2-k。式中，Z为各独立研究的Z值，k为纳入的研究个数。

2 结果

2.1 文献检索结果与纳入文献基本信息

初步检索出相关文献5 626 篇，阅读题目、摘要、全文及排除重复文献后最终纳入文献15 篇［3-4，6-18］。其中，RCT 6 项［8-9，12，16-18］，RCS 9 项［3-4，6-7，10-11，13-15］；中文文献12篇［3-4，6-7，9-10，12-17］，英文文献3篇［8，11，18］。文献筛选流程见图1。

2.2 纳入文献基本特征

纳入的15篇文献中，发表时间为2014年至2022年；共涉及2 065例患者，其中溶栓组972例，抗凝组1 093例纳入文献的基本特征见表1。

2.3 文献质量评价

纳入RCT 的质量评价结果见图2 和图3，纳入RCS的质量评价结果见表2。

表2 纳入RCS的NOS评分（分）Tab.2 NOS scores of included RCS（point）

图2 纳入RCT偏倚风险项目所占比例Fig.2 Proportion of bias risk of included RCTs

图3 纳入RCT的偏倚风险分析Fig.3 Bias risk of included RCTs

2.4 Meta 分析

疗效：10 项研究［3-4，6-7，10，12，14-17］比较了两组患者的疗效。各研究的P=0.74，I2=0，表明异质性较小，故采用固定效应模型进行后续Meta 分析。Meta 分析结果显示，溶栓组的疗效优于抗凝组［OR= 4.97，95%CI（2.98，8.31），Z= 6.31，P< 0.000 01］；失安全系数为128.81，表明至少需要129项无显著差异的研究结果才能使上述结论发生逆转。详见图4 A。

A.疗效 B.出血率 C.PET复发率 D.死亡率图4 溶栓与抗凝治疗中高危肺血栓栓塞症有效性与安全性的Meta分析森林图A.Efficacy B.Bleeding rate C.PET recurrence rate D.Mortality rateFig.4 Meta - analysis plot：Efficacy and safety of thrombolysis and anticoagulation in the treatment of patients with intermediate -high - risk PTE

出血率：13 项研究［3-4，6-14，17-18］比较了溶栓组与抗凝组的出血率。各研究的P< 0.000 01，I2= 75%。分析发现，周若兰等［9］的研究中抗凝组出血率显著高于溶栓组，不符合临床实际，考虑可能与样本量小相关，予以排除。再次进行异质性检验，P= 0.003，I2= 62%，表明异质性较大，故采用随机效应模型分析。Meta 分析结果显示，溶栓组患者出血率比较显著高于抗凝组［OR=2.54，95%CI（137，4.70），Z=2.96，P=0.003］；失安全系数为195.71，表明至少需要196项无显著差异的研究结果才能使上述结论发生逆转。通过改变效应模型法和逐一剔除法进行敏感性分析，结果均未发生显著变化，提示结果较稳定。详见图4 B。

PTE 复发率：4 项研究［4，7-8，13］比较了两组患者的PTE 复发率。各研究的P= 0.90，I2= 0，表明异质性较小，故采用固定效应模型进行后续Meta分析。Meta分析结果显示，溶栓组的PTE 复发率显著低于抗凝组［OR=0.18，95%CI（0.05，0.70），Z=2.48，P=0.01］。失安全系数为10.60，表明至少需要11项无显著差异的研究结果才能使上述结论发生逆转。详见图4 C。

死亡率：6 项研究［3，7-8，11，13，15］比较了两组的死亡率。各研究的P=0.69，I2=0，表明异质性较小，故采用固定效应模型进行后续Meta分析。Meta分析结果显示，两组患者的死亡率无显著差异［OR= 0.64，95%CI（0.31，1.29），Z=1.25，P=0.21］。详见图4 D。

CTEPH：1项研究［4］比较了两组患者的CTEPH发生率，溶栓组未发生CTEPH，抗凝组发生CTEPH 1 例（3.23%）。

3 讨论

急性PTE 是一种高致死性疾病，可导致快速的呼吸循环系统失代偿而致死［19］，其在心血管事件中的发生率仅次于心肌梗死和中风。在美国，其导致的临床疾病全因死亡率也逐年升高［20］；一项欧洲的PTE 死亡率调查研究结果显示，欧洲PTE 的死亡率随年龄的增加而升高，15～29 岁及80 岁女性死亡率高于男性，而40～79岁男性死亡率高于女性［21］；GUPTA 等［22］的研究结果显示，PTE 患者总死亡率达40.4%；李奕莹等［23］研究发现，急性PTE 的长期死亡率约为39%。近年来，PTE的发病率呈上升趋势，可能与恶性肿瘤、深静脉血栓等慢性疾病患者的生存期延长，以及影像诊断技术的提升和群众对PTE防范意识的提高相关。

了解PTE 的死亡率，意识到PTE 的危害，有助于新药研发、治疗方案的更新及指南、共识的制订。目前，指南推荐根据是否存在血流动力学紊乱及右心功能不全，把PTE 分为高危、中危、低危，高危患者推荐溶栓治疗，中危、低危患者推荐抗凝治疗。近年来，随着介入技术的迅速发展，部分具备介入治疗技术的中心已对中危患者常规进行介入溶栓治疗，其疗效好，颅内出血风险及死亡率低［24-26］。但该技术的推广仍缺乏大规模临床研究数据，且需在技术成熟的介入中心进行。国内外研究均显示，右心扩大和/或功能障碍是急性PTE 患者远期死亡的独立危险因素［27-28］。NISHANTH 等［29］研究显示，溶栓治疗可改善右心室功能，降低肺动脉压，中高危患者的CTEPH 发生率及死亡风险均高于中低危患者。国内的研究显示，对于各危险分层的PTE 患者，阿替普酶联合利伐沙班较单用利伐沙班治疗更有利于改善患者的肺通气功能，且不增加出血风险［30］。本研究结果显示，对于中高危的PTE 患者，与抗凝治疗比较，溶栓治疗的疗效更佳，PTE复发率更低，但出血率更高；两组患者死亡率和CTEPH 比较均无显著差异。但受纳入文献质量和数量的限制，上述结论可能受到发表偏倚、文献语种偏倚等因素的影响，需更多设计严谨、细致、科学的高质量、前瞻性、多中心、大样本的随机、双盲临床试验研究进一步验证。