中美新型冠状病毒感染治疗指导性文件中药物治疗方案比较*

王丹丹，王陈萍，高 霞，窦志华

（江苏省南通市第三人民医院·南通大学附属南通第三医院，江苏 南通 226006）

2019 年12 月，新型冠状病毒肺炎（COVID - 19）暴发。根据世界卫生组织（WHO）公布的数据，截至2023年4 月6 日，全球已确诊超7.62 亿例，死亡超689 万例。目前，尚无治疗COVID - 19 的特效药，对COVID - 19 有效的治疗药物主要集中在抗病毒药物和免疫治疗药物。2023 年1 月，我国国家卫生健康委员会发布了《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》［1］（简称《诊疗方案》），将药物按作用机制分类，根据COVID - 19疾病严重程度推荐了相应的治疗方案。2023 年3 月，美国国立卫生研究院（NIH）发布Coronavirus Disease 2019（COVID - 19）Treatment Guidelines［2］（简 称《NIH 指南》），也将药物按作用机制分类，根据不同人群分别介绍治疗方案。本研究中比较了《诊疗方案》与《NIH指南》治疗COVID - 19 的药物和方案的异同，为临床医师治疗COVID-19提供依据。现报道如下。

1 《NIH 指南》

1.1 抗病毒药物

瑞德西韦：是一种腺苷酸类似物的核苷酸前药，与病毒RNA 依赖性RNA 聚合酶结合，通过提前终止RNA转录来抑制病毒复制［2］。美国食品和药物管理局（FDA）批准瑞德西韦可用于治疗COVID-19成人和年龄不低于28 d、体质量不低于3 kg的患儿，在症状出现后7 d内用药。与安慰剂相比，7 d 内注射瑞德西韦可使第28 天内的住院或死亡风险降低87%［3］。

奈玛特韦片/ 利托那韦片组合包装（Paxlovid）：奈玛特韦通过抑制新型冠状病毒（SARS - CoV - 2）蛋白酶而使病毒无法复制。利托那韦可抑制细胞色素P450酶3A（CYP3A）介导的奈玛特韦代谢，从而增强奈玛特韦的药效，其本身不具有抗病毒活性。2021年12月22日，Paxlovid 获得FDA 治疗COVID - 19 的紧急使用授权。EPIC-HR 试验中，与安慰剂相比，5 d 内服用Paxlovid，可将第28天内的住院或死亡风险降低89%［4-5］。

莫诺拉韦：是一种在体外和临床试验中都表现出抗SARS-CoV-2活性的前药［6-7］，可代谢为胞苷核苷类似物N4-羟基胞苷（NHC），被病毒RNA 依赖的RNA聚合酶摄取后，使病毒产生致命突变。2021年12月23日，莫诺拉韦获得FDA 的紧急使用授权，用于治疗症状出现5 d 内重症高风险的轻型至中型COVID - 19 成人患者［3，8］。与安慰剂相比，患者5 d 内服用莫诺拉韦，可使第29 天的住院或死亡风险降低31%［8］。故《NIH 指南》建议，抗病毒治疗优先考虑Paxlovid 和瑞德西韦，优先方案不可用时再考虑莫诺拉韦。

1.2 免疫治疗药物

皮质类固醇：可能通过减轻COVID-19 诱导的全身炎性反应，从而减少肺功能损伤和多系统器官功能障碍的发生［2］。多个随机对照试验表明，对于需补充氧气的COVID - 19 住院患者，系统皮质类固醇治疗可改善其临床结局，降低死亡率［9-10］；对于不需补充氧气的COVID - 19 住院患者，使用全身皮质类固醇可能造成伤害［11-12］。此类药物推荐首选地塞米松，因其疗效证据较多，氢化可的松、甲泼尼龙和泼尼松可作为备选。

白细胞介素6（IL-6）抑制剂：感染SARS-CoV-2可诱导支气管上皮细胞产生剂量依赖性的IL-6，IL-6是一种多效性促炎细胞因子，由多种类型细胞产生［13］。COVID-19 相关的全身炎性反应和低氧性呼吸衰竭可能与细胞因子释放增加有关，如血液中IL-6、C反应蛋白（CRP）、D-二聚体（D-D）和铁蛋白水平升高［14-16］。故推测调节IL-6 水平可能会缩短COVID-19 的持续时间和/ 或严重程度。IL - 6 抑制剂有抗IL - 6 受体单克隆抗体（托珠单抗、沙利鲁单抗）和抗IL-6单克隆抗体（西妥昔单抗）的作用。2021 年6 月24 日，FDA 发布紧急使用授权，允许在需补充氧气、无创机械通气（NIV）、机械通气（MV）或体外膜氧合（ECMO）的COVID-19住院成人患者和2 岁以上患儿中联用托珠单抗和皮质类固醇［17］。在有关托珠单抗的2 项最大的随机对照试验中，系统皮质类固醇作为标准治疗的一部分，接受托珠单抗治疗的患者可获得额外的生存益处［18-19］。沙利鲁单抗的疗效证据较少，仅在托珠单抗不可用时才予以考虑［1］。除临床试验外，不建议使用抗IL - 6 单抗治疗COVID-19（BⅢ）。

Janus 激酶（JAK）抑制剂：主要机制为干扰参与重要细胞功能（包括信号传导、生长和生存）的信号转导及转录激活因子（STAT）的磷酸化，即可防止参与导致免疫激活和炎性反应的信号转导的关键蛋白磷酸化。JAK 抑制剂有巴瑞替尼和托法替尼，《NIH 指南》建议与地塞米松联用［2］，可改善COVID - 19 住院患者的临床结局［20-22］。2022 年5 月，FDA 批准在需补充氧气、NIV、MV/ECMO 的COVID-19住院成人患者中使用巴瑞替尼。《NIH指南》指出，托法替尼的临床疗效证据较少，仅在巴瑞替尼不可用时作为替代品［2］。

1.3 不同人群药物治疗方案

无需补充氧气的轻型至中型COVID-19未住院成人患者：详见表1。表中，A，B，C表示推荐的强度，A级为强烈推荐，B 级为中等程度推荐，C 级为可以选用。Ⅰ，Ⅱa，Ⅱb，Ⅲ表示推荐的证据质量，Ⅰ级为证据质量高，1 项或多项无重大限制的随机对照试验；Ⅱa 级为证据质量中等，其他随机对照试验或随机对照试验的亚组分析；Ⅱb 级为证据质量中等，无重大限制的观察性研究；Ⅲ级为专家意见。

表1 无需补充氧气的轻型至中型COVID-19未住院成人患者治疗方案Tab.1 Treatment plan for non - hospitalized adults with mild to moderate COVID - 19 without oxygen supplementation

COVID-19住院成人患者：详见表2。

表2 基于疾病严重程度的COVID-19住院成人患者抗病毒或免疫调节治疗方案Tab.2 Antiviral or immunomodulatory treatment plans for hospitalized adults with COVID - 19 based on disease severity

非住院COVID-19患儿：以儿童为受试者的COVID-19研究较少，目前关于COVID - 19 患儿治疗的建议证据等级均不高，《NIH 指南》建议非住院患儿治疗方案见表3。

表3 非住院COVID-19患儿治疗方案Tab.3 Treatment plans for non - hospitalized children with COVID - 19

住院COVID-19患儿：详见表4。

表4 住院COVID-19患儿治疗方案Tab.4 Treatment plans for hospitalized children with COVID - 19

妊娠期、哺乳期：在评估COVID-19治疗药物的安全性和有效性的临床试验中，孕妇和乳母通常被排除在外，目前对妊娠期和哺乳期人群治疗COVID-19的建议证据等级均不高。1）抗病毒治疗。瑞德西韦耐受性好，严重药品不良反应（ADR）发生率低，可用于孕妇和分娩不短于28 d 的乳母。妊娠和哺乳不是使用Paxlovid 的禁忌证，2个描述性病例［23-24］评估了接受Paxlovid 治疗的妊娠结局，在研究期间，未发现孕妇或新生儿发生严重ADR。经风险效益评估后，有用药指征的孕妇和乳母可给予Paxlovid；不建议孕妇使用莫诺拉韦，乳母用药后4 d内不得母乳喂养婴儿。2）免疫治疗。短疗程地塞米松治疗可降低孕妇死亡率，且胎儿严重不良风险较低。专家组建议，对于接受MV（AⅢ）或需补充氧气但无MV的住院孕妇，可使用地塞米松（BⅢ）；孕期不使用托珠单抗或沙利鲁单抗，因其会主动穿过胎盘而暴露胎儿的免疫反应；JAK抑制剂为小分子药物，很可能通过胎盘，造成胎儿风险。是否用药，应综合考虑孕妇病情严重程度、合并症、用药的母体益处和胎儿风险。

2 《诊疗方案》

2.1 抗病毒治疗

《诊疗方案》中，推荐了Paxlovid、阿兹夫定、莫诺拉韦、安巴韦单抗/罗米司韦单抗、静注COVID-19 人免疫球蛋白和康复者恢复期血浆。阿兹夫定为我国首个自主研发的小分子COVID - 19 治疗药物，进入宿主细胞后磷酸化，转化为活性代谢物阿兹夫定三磷酸盐，在病毒RNA 合成时嵌入病毒RNA 中，导致病毒RNA 链合成终止，抑制病毒复制。在中国［25］、巴西［26-27］和俄罗斯［28］开展的随机、双盲、安慰剂对照临床研究显示，与安慰剂组相比，阿兹夫定可明显缩短核酸转阴时间，降低病毒载量，且ADR 未增加［29］。但其治疗SARS-CoV-2的有效性、安全性证据尚不充分，还需大型临床试验进一步验证。

2.2 免疫治疗

《诊疗方案》推荐了糖皮质激素和IL-6抑制剂，用于对抗机体过度激活的免疫/炎性反应。糖皮质激素建议短期内使用地塞米松或甲泼尼龙，未明确提到其他品种；推荐了IL- 6 抑制剂托珠单抗用于重型、危重型且实验室检测IL-6水平明显升高的患者。

2.3 不同人群药物治疗方案

COVID-19成人患者：详见表5。

表5 基于疾病严重程度的COVID-19成人患者治疗方案Tab.5 Treatment plans for adults with COVID - 19 based on disease severity

COVID-19患儿：《诊疗方案》不建议Paxlovid、阿兹夫定和莫诺拉韦用于COVID-19患儿，安巴韦单抗/罗米司韦单抗可用于治疗轻型、中型及有重症高风险因素的青少年（年龄12～17岁，体质量不低于40 kg）。其他药物未针对COVID-19患儿给出相应的治疗建议。

妊娠期、哺乳期：《诊疗方案》建议在综合评估后，Paxlovid 可用于妊娠期，不建议在哺乳期使用。妊娠期和哺乳期均不建议使用阿兹夫定和莫诺拉韦。其他药物未针对妊娠期和哺乳期给出相应治疗建议。

3 《NIH 指南》与《诊疗方案》治疗COVID-19 药物比较

详见表6。

表6 《诊疗方案》与《NIH指南》治疗COVID-19的药物比较Tab.6 Comparison of treatment drugs for COVID - 19 between the Diagnosis and Treatment Plan and the NIH Guidelines

4 讨论

2020 年4 月21 日，NIH 首 次 发 布 了COVID - 19《NIH指南》，得益于不断更新的科学研究和迅速发展的临床实践，《NIH 指南》已持续修订60 多次。2020 年1 月16 日，我国国家卫生健康委员会发布了《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第一版）》，之后又陆续更新了《诊疗方案》，目前最新版（试行第十版）更新于2023年1月6日。

中美两国指南在COVID-19的治疗原则上基本一致，即早期抗病毒治疗、后期免疫治疗及相应器官的支持治疗。在具体的药物治疗中，中美两国指南存在较大差异，尤其体现在抗病毒治疗药物中。《诊疗方案》中未提到临床疗效显著的瑞德西韦，推荐了我国首个自主研发的小分子COVID - 19 治疗药物阿兹夫定，以及《NIH 指南》中同样推荐的Paxlovid 和莫诺拉韦，还包括3 类《NIH 指南》明确不建议使用的抗病毒方案（单克隆抗体、静注COVID - 19 人免疫球蛋白和康复者恢复期血浆）。免疫治疗药物方面，《NIH指南》给出了更多的药物选择，除了《诊疗方案》中提到的皮质类固醇和IL-6抑制剂托珠单抗外，还推荐了IL - 6 抑制剂沙利鲁单抗和JAK 抑制剂巴瑞替尼、托法替尼。在成人患者药物治疗方案上，《诊疗方案》根据病情严重程度和重症风险的分型制订了相应治疗方案；《NIH 指南》根据患者是否需要补充氧气给出了可操作性更强的优选方案、替代方案和联合治疗方案，尤其对于何时启用全身皮质类固醇治疗和联合治疗，《NIH 指南》给出了较具体的建议。《NIH 指南》参照成人治疗方案，将儿童按年龄和是否需要补充氧气给出了优选方案和联合治疗方案，同时对何时启用免疫治疗给出了建议。中美两国指南在儿童、孕妇、乳母等特殊人群的治疗方案上均缺乏大型临床试验的验证，证据等级均不高，还有待完善。

《诊疗方案》中强调了传统中医中药治疗。COVID-19属中医疫病范畴，可根据病情、证候进行辨证论治［2］，选择合适的中药或中成药治疗。多项研究表明，在西医治疗基础上联合中药治疗可更有效地改善COVID-19患者的临床症状，抑制机体的过度炎性反应［30-31］，促进患者痊愈。但与《NIH 指南》相比，《诊疗方案》在治疗方案的描述上过于简略，仅根据病情的严重程度给出了可供选择的药物，无具体的优选方案、替代方案和联合治疗方案，可供临床参考的价值有限。建议继续加强COVID - 19 治疗药物的科学研究，同时加强儿童、孕妇、乳母等特殊人群的临床试验，及时完善和更新治疗方案，为临床治疗提供更多依据。