雷公藤红素治疗眼科疾病的作用机制研究进展

程聪聪，杨洪滨

雷公藤是卫矛科雷公藤属植物，具有祛风除湿、杀毒、消肿止痛等功效，被广泛应用于临床，主要作用成分为二萜、三萜类化合物等。雷公藤红素（celastrol）是一种三萜类化合物，也是雷公藤的主要活性单体之一，又名南蛇藤素，不仅具有抗炎、抗氧化、免疫抑制、抗病毒、抗肿瘤等作用，还能保护中枢神经细胞，治疗中枢神经病变[1]。近年来研究者开始探索雷公藤红素在眼科疾病中的应用，有研究[2]报道，其对真菌性角膜炎、年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）、后发性白内障等具有治疗作用，且对相关药理机制进行了探索。本文对雷公藤红素在眼科疾病的最新进展进行综述，以期为雷公藤红素在眼科疾病的进一步研究及临床应用提供参考，现报道如下。

1 雷公藤红素的药理及毒副作用

雷公藤红素的分子式为C29H28O4，有研究[3]表明，此类化合物2位羰基和3位烯醇式羟基的分子内氢键，是其药理及毒性作用的分子基础。雷公藤红素主要有以下5种药理作用，（1）抗炎作用：HU M等[4]发现，雷公藤红素通过诱导孤儿核受体转录因子蛋白和肿瘤坏死因子受体相关因子2（tumor necrosis factor receptor-associated factors，TRAF2）促进线粒体泛素化及自噬，从而抵抗炎症的发生发展；雷公藤红素也可以通过调节核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）等多条信号通路，诱导产生抗炎及免疫抑制的作用[5]。（2）抗氧化作用：雷公藤红素可调节细胞氧化应激[6]，如MARTÍN-RAMÍREZ R等[7]发现，其可直接诱导SIRT7基因表达发挥抗氧化应激作用。（3）抗肿瘤作用：雷公藤红素可通过促进肿瘤细胞调亡、抑制肿瘤细胞增殖、转移和抗肿瘤新生血管生成等多种形式，对肺癌、胃癌、黑色素瘤等癌症产生抑制作用[8-9]。（4）抑制肥胖：近年来，雷公藤红素通过增加体内能量消耗、激活棕色脂肪组织和表达线粒体基因来抑制肥胖[10]也得到了广泛关注。（5）神经保护：JIANG M等[11]证明了雷公藤红素可通过促进白细胞介素（interleukin，IL）-33/生长刺激表达基因2（growth stimulation expressed gene 2，ST2）轴介导的M2型小胶质细胞极化，降低急性缺血性脑卒中导致的神经损伤。

虽然雷公藤红素对多种疾病均具有良好的治疗价值，但其临床应用也存在一定限制因素，如水稳定性差、生物利用度低、治疗窗口窄、不良反应和副作用多等[12]。此外，其毒副作用值得关注，有研究[13]表明，雷公藤红素可以通过改变细胞色素450酶（cytochrome P450，CYP450s）活性影响肝细胞活性，对心脏及造血系统也有毒副作用，还可通过改变氨基酸的合成和代谢等方式影响肾脏以及生殖系统。为了降低雷公藤红素的毒性作用，中医学利用配伍、炮制等方法进行克制，如配伍三七或甘草炮制雷公藤可降低其对肝脏的损伤；也可直接对雷公藤红素进行化学结构修饰，多数在C-29位羧基、C-3位羟基以及B环C-6进行[14]，从而获得具有生物活性的衍生物，目前多集中于抗肿瘤活性方面[15]；还有研究[16]将雷公藤红素装载于聚乙二醇纳米粒中得到生物学效应更佳的雷公藤红素纳米颗粒，用于治疗肥胖等疾病。

2 眼部研究进展

2.1 角膜相关疾病

真菌性角膜炎是由真菌感染所引起的一类角膜疾病。由于对治疗药物的敏感性较弱，可使用的抗菌药物较少，且治疗及预后较细菌性角膜炎差[17]。临床上已发现多种可引起真菌性角膜炎的病原菌，如烟曲霉菌是真菌性角膜炎常见的致病菌之一，其易对抗菌药物产生耐药性，因此急需研发新型抗菌药[18]。SUN Q等[19]发现，雷公藤红素可以通过下调炎症因子和低密度脂蛋白氧化膜受体（low density lipoprotein oxidized recepter-1，LOX-1）来抑制烟曲霉菌性角膜炎的炎症反应，促进角膜愈合。还有研究[20]表明，烟曲霉菌性角膜炎受辅助性T细胞（T helper cell 17，Th17）和产生IL-17的中性粒细胞调节，并证明了雷公藤红素可以抑制Th17中的磷酸化信号传导及转录激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT3）表达，从而调节Th17的产生，发挥治疗作用。雷公藤红素所表现的抗炎作用，在治疗烟曲霉菌性角膜炎中展现了潜在价值。

随着近年来角膜移植手术的推广，促进同种异体角膜移植片成活并降低并发症，一直是角膜移植手术的一个难题。LI Z等[21]发现，在同种异体角膜移植过程中，雷公藤红素通过Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）/髓样分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）/NF-κB通路抑制M1型巨噬细胞的聚集和TLR4在角膜移植物中的表达，减少多种促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factorα，TNF-α）、IL-1、IL-6的释放，抑制角膜水肿和角膜新生血管（corneal neovascularization，CNV）形成，促进了同种异体角膜移植片的存活。此外，还有研究[22-23]发现，雷公藤红素通过抑制巨噬细胞浸润，降低血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和基质金属蛋白酶9的表达，显著抑制CNV形成，有效减少角膜移植后并发症的发生。

2.2 视网膜相关疾病

AMD是老年人视力障碍最常见的原因之一，AMD主要影响外层视网膜，如Bruch膜、视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）层等，造成RPE层及Bruch膜损伤，从而产生玻璃膜疣、新生血管、视网膜内液或下液等一系列病变[24]。氧化应激、自噬、RPE层细胞凋亡、炎症等在AMD的发病机制中均发挥重要作用。DU Z等[25]发现，雷公藤红素可以激活RPE细胞中的去乙酰化酶3（sirtuin 3，SIRT3）通路，防止氧化应激和细胞凋亡。PAIMELA T等[26]发现，雷公藤红素可调节NF-κB及其关键调节因子热休克蛋白70（heat shock proteins 70，Hsp70），从而抑制人RPE细胞的先天免疫反应。ZHOU Y等[27]发现，雷公藤红素可通过增强核因子E2相关因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）及其靶基因谷氨酸-半胱氨酸连接酶修饰亚基（glutamate-cysteine ligase modifier subunit，GCLM）和血红素氧合酶1（heme oxygenase-1，HO-1）等的表达，来激活Nrf2信号通路来治疗RPE的氧化损伤。BIAN M等[28]发现，雷公藤红素可减轻RPE细胞和光感受器细胞的氧化应激，下调促炎基因在视网膜的表达，并抑制视网膜中小胶质细胞活化和增生，从而减少光诱导的光感受器细胞的死亡。这些研究都证明了雷公藤红素在防止视网膜氧化应激及降低视网膜炎症等方面有着较好的效果。

对于雷公藤红素的研究不仅局限于RPE层，其对于其他视网膜疾病也有一定作用。糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）被认为是一种微血管病变导致的疾病，由于血管渗漏、毛细血管闭塞或新生血管形成，从而引起糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）等病变[29]。FANG J等[30]发现，雷公藤红素通过下调缺氧诱导因子1α（hypoxia inducible factor 1α，HIF-1α）/VEGF信号通路来抑制高糖诱导人视网膜血管内皮细胞（human retinal vascular endothelial cells，hRECs）的增殖和新生血管形成，表明雷公藤红素可以改善糖尿病患者hRECs的病理改变，减缓DR的发展。

ZHAO K等[31]发现，雷公藤红素可通过抑制miRNA-17-5p/HIF-1α/VEGF信号通路来保护神经胶质细胞，缓解病理性视网膜新生血管（retinal neovascularization，RNV）的发展，从而起到预防和治疗早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）的作用。ROP是以RNV为主要表现的疾病，是新生儿失明的主要原因之一，目前主要以抗VEGF治疗为主，但该治疗成本较高，且对婴幼儿应用可导致迅速脱敏，雷公藤红素给ROP的预防及治疗带来了新的研究方向。

2.3 视神经相关疾病

青光眼是以视网膜神经节细胞（retinal ganglion cell，RGC）凋亡、视神经萎缩和视野缺损为特征的神经退行性疾病，发病机制尚不完全明确[32]。目前降低眼压仍是减缓青光眼发展的主要治疗方法，但即使眼压降低后，视神经病变也经常继续进展，特别是在青光眼的晚期阶段[33-34]。KYUNG H等[35]发现，雷公藤红素可以通过抑制TNF-α介导的细胞凋亡来保护视神经中被挤压损伤的RGC，起到保护视神经的作用。GU L等[36]的研究进一步证实了雷公藤红素对眼压升高诱导的神经损伤具有保护作用。

视神经炎（optic neuritis，ON）是以视神经炎症性脱髓鞘为特征的疾病，与多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）有关，70%的MS患者可并发ON[37]。YANG H等[38]发现，雷公藤红素可通过抑制NF-κB磷酸化和核易位并下调诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）在视神经中的表达，以及抗RGC凋亡，来发挥保护视神经的作用，减弱MS和ON的症状。

2.4 其他

白内障是一种常见的致盲性疾病。前囊下白内障（anterior subcapsular cataract，ASC）是常见的白内障类型，后囊膜混浊（posterior capsular opacification，PCO）是白内障手术常见的并发症之一，二者均是由晶状体上皮细胞（lens epithelial cell，LEC）增殖、异常纤维化引起。其中，病理性上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）在LEC异常纤维化的发生发展中发挥重要作用[39]，而转化生长因子-β2（transforming growth factor-β2，TGF-β2）是EMT发生过程中最重要的生长因子[40]。WANG LP等[41]发现，雷公藤红素可以抑制TGF-β2诱导的LEC纤维化，并能失活Sma和Mad相关蛋白（Sma-and Mad-related protein2/3，Smad2/3）磷酸化来抑制EMT，从而抑制ASC和PCO的发生；还发现雷公藤红素可以引起LEC的G2/M期阻滞，从而抑制LEC增殖的进展。

Graves病（Graves disease，GD）是一种甲状腺自身免疫性疾病，以甲状腺功能亢进、弥漫性甲状腺肿和Graves眼病为特征。Graves眼病以突眼、软组织炎症、眼睑挛缩、眼球运动受限等为主要临床表现[42]，其发生与眶成纤维细胞异常分泌炎症细胞因子有关，包括IL-6、IL-8等，细胞间粘附分子-1（intercellular adhesion molecules，ICAM-1）和环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX2）等也被发现在Graves眼病患者中表达上调[43]。LI H等[44]发现，雷公藤红素通过下调眶成纤维细胞NF-κB、IL-6、IL-8、ICAM-1、COX2等炎症因子的表达，从而抑制炎症反应，起到治疗Graves眼病的作用。

视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，RB）是儿童最常见的眼内恶性肿瘤，治疗不及时易危及生命，RB的治疗方法有化疗、放疗、手术等[45]。RB的治疗方法在过去几十年中逐渐发展，其目的不仅是保护生命，还有降低视力损伤[46]。由于手术所造成的不可逆损伤及化疗药物的副作用较为明显，所以研发出新型药物一直是RB研究的主要目标。LI Z等[47]发现，雷公藤红素通过诱导细胞凋亡来抑制异种移植小鼠模型RB生长；还有研究[48-49]发现，雷公藤红素可以通过下调HIF-1α和VEGF表达，来抑制肿瘤血管生成，减缓异种移植小鼠模型RB的生长，为RB的治疗带来了新的研究方向。

3 小结

随着对雷公藤红素不断研究，其在眼部疾病中的治疗价值已得到认可，作用机制也更加清晰，但是现有研究也展现出一些不足：（1）目前对雷公藤红素机制的研究主要集中在抗炎及抗新生血管方面，如减少IL-1、IL-6、TNF-α及VEGF表达等作用，其他机制如细胞周期阻滞、氧化应激等报道较少，需进一步深入探索。同时，目前的研究多是在细胞实验的基础上进行的，还需要相关动物实验和临床研究来进一步验证。（2）由于眼部外用药的作用通常比口服用药的效果更明显，应进一步研发雷公藤红素的眼用制剂，如装载雷公藤红素的纳米制剂，还能规避其对肝、肾的毒副作用，但目前相关研究较少。未来还需要对雷公藤红素在眼部疾病中的应用进行更多挖掘。