2型糖尿病相关性肌肉减少症的研究进展

武文艳 于苏国 刘曼

2 型糖尿病（T2DM）是一种常见的慢性葡萄糖代谢障碍性疾病，常见症状有多饮、多食、多尿及不明原因的体重减轻。现如今，全世界大约有5 亿人患有糖尿病，据估计，这一数字在2045 年可达到7 亿之多[1]。血液中70%～80%的葡萄糖通过运动在骨骼肌中代谢，骨骼肌在葡萄糖的代谢中的关键作用随之被更多的人所关注。目前已有研究表明肌肉减少症（肌少症）已成为T2DM 的独立危险因素[2]。肌少症通常表现为骨骼肌纤维总数的减少和肌内脂肪含量的增加，随着年龄的增加，所引起的不良后果也随之上升，如：摔伤、身体残疾、骨折等。有证据表明肌少症与T2DM 之间相互影响[3]。T2DM 通 常 伴 有 胰 岛 素 抵 抗（insulin resistance，IR）、晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）的积累、炎症反应、氧化应激、高糖毒性和脂毒性增加，这些会干扰细胞的正常功能，导致蛋白质的合成代谢障碍，从而导致肌少症。随着肌少症的发生，进一步导致机体内脂肪及TNF-α 等炎症因子的增加，T2DM 的发病风险也会随之增加。因此，明确肌少症的病因并进行相应的干预，对预防肌少症的发生，改善患者预后有重要作用。现就T2DM 相关性肌少症的相关发病机制及干预方式等方面进行综述。

1 肌少症的概述

肌少症最早由Rosenberg 于1989 年提出。肌少症是与年龄相关的一种疾病，与肌肉量和肌力的损失有关。一般来说，从40 岁左右骨骼肌量开始丢失，在40～44 岁及75～79 岁，男性及女性的骨骼肌量分别丢失10.8%和6.4%。目前全球约有5 000 万人患有肌少症，预计到2050 年，患病人数可能会高达5 亿[4]。数据显示T2DM 患者的肌肉流失率是健康人的两倍，在T2DM 患者中肌少症的发病率达到18.7%[5]。肌少症的发生不仅影响日常生活，使生活质量严重下降，还会损害机体健康，导致高住院率、高花费及抑郁等心理问题出现[6]。由于目前越来越多的T2DM 患者受到肌少症及其致残并发症的影响，肌少症也被认为是一个日益严重的公共卫生问题。

2 T2DM相关性肌少症的发病机制

2.1 IR

IR 是代谢综合征的前兆事件，目前仍被认为是T2DM 的主要发病机制之一，也与肌肉纤维萎缩、肌肉分解代谢率升高有关。胰岛素可以影响体内的代谢过程，能使氨基酸、葡萄糖等营养物质进入骨骼肌细胞促进蛋白质的合成，并能抑制肌肉中蛋白质的分解。在IR 的情况下，高血糖水平可导致肌肉萎缩，这与胰岛素信号传导受阻有关[7]。在T2DM 患者中，葡萄糖利用率下降，长期血糖控制不佳，高糖毒性使得IR 明显增加，进入骨骼肌中的营养物质减少，蛋白质合成分解的动态平衡被打破，导致肌肉量的减少[8]。在早前的一项对日本T2DM 患者肌肉质量的研究中，T2DM 患者的下肢肌肉质量明显低于同年龄组健康受试者[9]。由此可知，IR 会导致骨骼肌中蛋白质合成受阻，分解增加，导致肌肉流失，影响肌肉健康，使得T2DM 相关的肌少症发病率升高。

2.2 炎症

T2DM 患者长期维持高血糖水平，导致机体内相关炎症因子及AGEs 增加。AGEs 可与骨骼肌细胞膜上的AGEs 受体结合，使NADPH 氧化酶被激活，增加循环活性氧（ROS）的量，ROS 会刺激泛素-蛋白酶体系统的激活，加速肌肉中蛋白质的降解。同时，AGEs 还能够抑制成骨细胞的生长，促进破骨细胞生成，促进骨质疏松的发展[10-11]。在一项对166 例T2DM 伴肌少症的日本成年人进行的横断面研究中，与非肌少症型T2DM 对照组相比，AGEs显著增高，且与肌肉力量低下有关[12]。T2DM 患者中，由于慢性高血糖所引起的全身慢性炎症反应使得IL-6、TNF-α 等炎症因子表达增加，炎症反应诱导卫星细胞产生减少，导致肌肉组织退化，同时抑制骨骼肌细胞的蛋白质合成，损害肌肉的完整性和功能[13]。Park 等[14]的试验中，与非糖尿病对照组相比，患有T2DM 的老年人在3 年内腿部肌肉质量和力量的损失更大，IL-6 和TNF-α 炎症因子水平更高。因此，炎症水平的增加导致AGEs 积累，使得机体内蛋白质降解途径被激活，加快了蛋白质分解。相关炎症因子的增加又使得肌肉蛋白生成减少，这都导致了肌少症的发生。

2.3 线粒体功能

线粒体是骨骼肌提供能量的细胞器，是糖类、脂肪等释放能量的场所，同时参与细胞自噬、细胞的凋亡、ROS 生成及蛋白质的合成代谢等生理过程，对维持骨骼肌功能有重要作用。线粒体大小及结构的变化，是通过裂变或融合的变化介导，可影响肌肉的质量和功能。线粒体下调与自噬的增加有关，自噬是一种分解代谢过程，有相关研究表明自噬可导致肌少症的发生[15]。T2DM 患者中，由于慢性炎症表达，ROS 生成增多，导致线粒体功能障碍，从而引起能量生成障碍，脂肪酸β 氧化过程减慢，使得游离脂肪酸无法从脂肪组织中释放，大量的脂质储存，肝脏中甘油三酯积累，随后在恶性循环中产生更多ROS，加重了IR，导致骨骼肌功能障碍[16]。由此可知，线粒体大小与结构的变化，以及线粒体下调都会对骨骼肌健康产生不利影响，由于T2DM的发生，会导致炎症进一步激活，ROS 及脂质大量积累，进一步使得线粒体损伤，从而加重了肌少症。

2.4 糖尿病并发症

糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变是T2DM 常见的微血管并发症，目前也被证明对骨骼肌产生一定影响。

支配骨骼肌的神经细胞受损会损害肌肉收缩力，会导致肌力的下降。一项研究报道显示，在年龄＞50 岁的T2DM 患者中，与无神经病变的患者相比，有神经病变的患者的膝关节伸展强度较低。神经病变导致肌肉营养细胞损伤，肌肉细胞失去营养还会导致肌肉萎缩[17]。在Kataoka 等[18]研究中纳入了130 例T2DM 患者，与不患有DPN 的患者相比，患有DPN 的患者下肢肌肉量明显减少。因此，神经病变是导致肌肉健康受损并最终导致肌肉减少的各种T2DM 并发症之一。当T2DM 患者继发糖尿病肾病时会伴随蛋白尿的升高及肾小球滤过率（eGFR）下降，而蛋白尿和eGFR 下降与IR、慢性炎症、氧化应激和内皮功能障碍密切相关[19]。在一些对慢性肾脏疾病（CKD）患者的研究中发现肌肉量的减少。国内的一项关于蛋白尿与肌少症的研究中发现蛋白尿患者发生肌少症的风险明显增加[20]。蛋白尿的升高使得体内蛋白丢失增多，导致肌肉流失，肌肉合成减少，因此，糖尿病肾病的发生也会促进肌少症的发生。

2.5 维生素D

维生素D 是一种脂溶性维生素，在骨骼发育、维持骨矿化和调节钙磷代谢中起着关键作用，在肌少症中发挥重要作用。维生素D 可以增加肌肉中蛋白质的合成和肌浆网中钙的吸收，并通过调节肌肉系统自身和周围组织分泌的各种因子来影响肌肉系统的生长，从而对骨骼肌健康起到重要作用[21]。在Gao 等[22]的一项研究中纳入80 例T2DM 患者，试验表明与25（OH）D 正常组相比，25（OH）D 缺乏组的肌肉质量显著降低，IR 水平显著升高。另外，Takahashi 等[23]的研究中，纳入了197 例T2DM 患者，试验得出与没有肌肉量损失的人相比，有肌肉量损失的患者摄入的维生素D 更少。由此，得出充足的维生素D 的补充对保持肌肉量，改善肌少症有一定的好处。

此外，年龄的增加、不恰当的生活习惯、体内激素变化、氧化应激及过度的脂质积累，都会对骨骼肌功能产生一定的影响[11，24-25]。

3 干预方式

3.1 饮食

3.1.1 蛋白质 蛋白质是肌肉合成的主要物质。乳清蛋白是一种优质蛋白质的来源，与其他的蛋白质来源相比，乳清蛋白更易消化，合成代谢刺激更显著[26]。而蛋白质的来源对T2DM 及肌少症的发生风险有一定影响。目前鼓励摄入动物蛋白质，与植物蛋白相比，动物蛋白质富含更多的必需氨基酸，且更易容被人体消化吸收[27]。此外，必需氨基酸是促进蛋白质合成的重要营养物质之一，而亮氨酸被认为是肌肉蛋白质合成代谢的重要调节因素。亮氨酸可增加蛋白质合成，能够激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路抑制蛋白质水解，还可能刺激胰腺β 细胞释放胰岛素，因此在骨骼肌的合成代谢信号增加，维持肌肉量方面有一定积极作用[21，28]。因此，需要足量蛋白质的摄入来保护肌肉量，预防肌少症的发生。建议蛋白质摄入量应在1.0～1.2 g/（kg·d），而患有慢性疾病（肾病患者除外）或处于炎症的老年人的蛋白质摄入应当在1.2～1.5 g/（kg·d）[29]。

3.1.2 ω-3 脂肪酸 ω-3 脂肪酸是一种长链脂肪酸，不仅具有强大的抗炎特性，也对肌肉蛋白质合成有直接的作用。Smith 等[30]开展了一项关于ω-3脂肪酸治疗对老年人肌肉质量及功能的研究，该实验纳入60 例健康的老年人，他们被随机分为n-3 PUFA 组（ω-3 脂肪酸）及对照组（玉米油），治疗6 个月后发现，与对照组相比，补充ω-3 脂肪酸的老年人的肌力及大腿肌肉体积均有显著增加。此外，有证据表明ω-3 脂肪酸可改善IR，并可激活mTOR 途径，对骨骼肌的生成及肌肉蛋白质的合成有重要作用[31]。

3.2 运动

进行有氧运动，不仅对维持血糖平稳有重要作用，也对维持肌肉量有益。在有氧运动期间，腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）途径被激活，线粒体生物合成增加，从而使葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的数量增加，葡萄糖摄取率上升从而改善IR。线粒体的激活使脂肪利用增加，进一步降低游离脂肪酸，减少脂质积累，对骨骼肌产生一定保护作用[32]。此外，阻力训练可以提高肌肉力量及身体柔韧性，对肌力、肌肉质量的改善有一定作用。Vikberg 等[33]的研究表明，抗阻训练干预（每周3 次），在10 周的时间内有效的增加了肌少症前期老年人的肌肉量。然而，也有学者认为将有氧运动和阻力训练相结合可以有效地保护肌肉量，并降低代谢性疾病的发生风险[34]。

3.3 药物治疗

通过饮食及运动有些T2DM 患者的血糖仍控制不佳，需要加用降糖药物进行干预，而药物对于肌少症的影响也不断被关注，因此需要平衡各种药物对骨骼肌的影响，从而防止T2DM 相关的肌少症患者病情进一步加重，在降低血糖的同时保护肌肉量。

3.3.1 双胍类 二甲双胍作为双胍类的代表性药物，是治疗T2DM 的使用最广泛的药物。二甲双胍可通过激活AMPK 通路促进间充质干细胞向成骨细胞转化，进一步促进成骨细胞分化，同时可下调破骨细胞的相关信号分子，抑制破骨细胞的生成，促进骨生成[35]。此外，AMPK 通路的激活可以抑制核转录因子-κB（NF-κB）信号通路，从而抑制T2DM 患者的炎症反应，减少炎症因子的释放，并阻断IL-β 诱导的软骨细胞损伤，对骨骼肌产生保护[36]。一项纳入16 800 例T2DM 患者的荟萃分析表明，二甲双胍对肌少症具有保护作用[37]。目前，大多数研究表明二甲双胍对肌少症有益。

3.3.2 胰高糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）GLP-1 可增加骨骼肌细胞中GLUT4 基因的表达、葡萄糖摄取和糖原合成。同时，GLP-1RA 在心血管保护及肥胖方面均有受益，同时可促进骨骼肌的耗氧量，提高胰岛素的敏感性[38]。目前关于GLP-1RA 对骨骼肌的作用及机制目前尚不明确，然而目前有相关研究表明可能对肌肉量有一定保护作用。Perna 等[39]研究了利拉鲁肽在超重和肥胖老年T2DM 中的作用，在治疗24 周后，发现利拉鲁肽干预组的患者肌肉量未减少，其体重的减轻主要是由于脂肪量的减少。该试验表明利拉鲁肽可以防止肌肉蛋白的降解，对维持骨骼肌的稳定有一定作用。

3.3.3 钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium glucose transporters 2，SGLT-2）抑 制 剂 与GLP-1RA 类似，SGLT-2 抑制剂也有很好的减重作用。由于SGLT-2 抑制剂使得胰岛素水平降低而胰高血糖素水平升高从而导致糖异生激活，不仅仅促进脂肪的分解，也可能使得骨骼肌中向肝脏提供氨基酸的蛋白质分解，从而造成肌肉量的减少[40]。达格列净是研究较为广泛的SGLT-2 抑制剂，在一项纳入50 例T2DM 患者的研究中，根据治疗方案的不同分为达格列净组（5 mg/d）和非SGLT-2 药物治疗组[41]。在接受了6 个月的治疗后发现，达格列净组的患者体重和脂肪量有明显的下降而骨骼肌质量无明显变化。目前关于SGLT-2 抑制剂对骨骼肌量影响存在争议，关于SGLT-2 抑制剂对骨骼肌量的影响，需要更多的试验研究去证明。

4 小结

综上所述，T2DM 与肌少症之间存在双向影响的关系，IR 作为T2DM 主要的发病机制，也被证明是T2DM 患者发生肌少症的重要病因之一。同时，炎症、线粒体功能障碍、T2DM 相关并发症、维生素D 等因素也对肌少症的发生有一定的影响。通过改善生活方式以及相应药物的干预，可以在保护骨骼肌的同时改善T2DM 的发展，抑制肌少症的发生。然而，有些药物对肌少症的影响及机制还存在争议，未来需要更多的试验研究去验证。