硒蛋白与骨质疏松及骨关节炎关系的研究进展*

胡建斌 蔡秀华 李进 李贵振 马莉 马建

硒（SE）是由西方著名化学家Berzelius 在19 世纪初发现的，属于非金属元素，当时将其认定为毒性较强的物质[1]。20 世纪中期，科学家通过实验发现SE 还具有较强的营养价值，是机体中谷胱甘肽过氧化物酶（GSP-Px）的主要成分，随后便开启了硒蛋白生物学的研究热潮[2]。无论是人类还是动物的体内都存在着SE 这一微量元素，可有效提高机体的抵抗力，具有一定的抗氧化、抗细菌感染的作用[3]。随着社会高速发展及时代不断更替，我国医学行业对SE 日益重视。有相关研究表明，硒蛋白与心脑血管疾病、肿瘤等疾病的发生机制存在相关性[4-6]。目前，已经发现25 种硒蛋白[7]。骨关节炎作为临床常见的骨退行性疾病，病因在遗传学、生物力学中都比较复杂，常见于膝关节。相较于正常对照组，骨关节炎患者的血清及关节液硒蛋白浓度较低，但是相应的病理机制还不清晰，对此，本文将以硫氧还蛋白还原酶（TrxR）、GSP-Px 及碘甲状腺氨酸脱碘酶（ID）3 种硒蛋白为例，探讨其结构、生物学功能及与骨质疏松和骨关节炎的关系，明确硒蛋白在骨质疏松及骨关节炎中的作用机制，为之后的研究打下良好的理论基础。

1 硒蛋白结构及种类

在人体当中，SE 的存在形式主要包括SE 代半胱氨酸（selenocysteine，Sec）及SE 代蛋氨酸（selenomethionine，Se-Met），在与蛋白质进行结合之后形成硒蛋白。Se-Met 需要在蛋白质分子中进行反应，主要是因转运RNA（tRNA）合成酶耐受性较高，所以会与蛋白质结合。硒蛋白的合成比较复杂，而真核细胞需要插入序列，将其当做编码的元件，Sec 也是硒蛋白氨基酸调控的主要成分，与人体健康有着密切关系。到目前为止，全球范围内已经发现了25 种硒蛋白，其中有GPX-Px 5 种[8]、TrxR 3 种、ID 3 种、稀磷酸合成酶（SPS）、硒蛋白W（SelW）、硒蛋白O（SelO）、硒蛋白H（SelH）、硒蛋白N（Sel）、硒蛋白N（Sel）、硒蛋白T（SelT）、硒 蛋 白P（SelP）、硒 蛋 白K（SelK）、硒 蛋 白S（SelS）、硒蛋白M（SelM）、硒蛋白15（Sel15）、硒蛋白R（SelR）、硒蛋白V（SelV）[9]。

2 硒蛋白的生物学功能

到目前为止，关于硒蛋白的大多数研究都是以生物学功能作为基础开展的，通过硒蛋白的调节可以让其参与到内质网应激、抗氧化防御当中，这些生物学过程都必须要有硒蛋白参与[10]。若机体缺少SE，那么就有可能造成硒蛋白含量较低，从而造成机体紊乱。当前虽然有部分硒蛋白作用机制不够明确，但是可以确定的是硒蛋白在人体健康中起到十分重要的作用[11]。

2.1 GPX-Px 家族

GPX-Px 是一种抗氧化酶的物质，也是人体重要的含SE 酶。而GPX-Px 的核心就是Sec，SE 的活性和SE 含量有着密切的关系。在一项关于GPXPx 活性的生物标志研究中发现，哺乳动物中有8 种GPX-Px，其中包括谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX1）、GPX2、GPX3、GPX4、GPX5、GPX6、GPX7 及GPX8[12]。实 验 结 果 表 明，GPX1、GPX2、GPX3、GPX4 具有较强的抗氧化作用[13]。在生物学上，GPX-Px 对于谷胱甘肽的依赖性较强，需将谷胱甘肽当做硫醇供体保证机体的正常代谢，调节机体内的微环境，具有一定的解毒作用，保证细胞正常的代谢。在治疗炎症时，GPX-Px 也会对活性氧进行调控，从而发挥出抗炎的作用，减轻骨关节炎的临床症状。

2.2 TrxR 家族

TrxR 作为还原性酶（NADPH）家族的一员，对黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）的依赖程度较高，在FAD 参与的反应当中能够形成二聚体SE 酶。在人体中的TrxR 有三种类型，包括TrxR1、TrxR2、TrxR3，基因编码以TXNRD 为主。硫氧还原蛋白及TrxR 在结合后形成了硫氧还蛋白系统，在氧化还原反应的过程中对电子进行传递，使NADPH 当中的-S2 进行还原，形成-SH，保证TrxR 的还原性。而TrxR1、TrxR2 会将线粒体中多余的自由基清除，防止出现氧化应激损伤。TrxR3 会对精子成熟的过程造成较大的影响。TrxR 对机体的氧化还原、细胞凋亡的预防有着重要作用，可以将其当做治疗靶点，可能是修复骨关节炎软骨的机制。

2.3 ID 家族

ID 主要为含有二聚硫氧还蛋白的一类硒蛋白总称，可以有效地对碘甲状腺氨酸进行催化，从而形成还原性脱碘。在ID 中大致可以分为三种类型，Ⅰ型脱碘酶，主要在肝脏、肾脏、甲状腺中；Ⅱ型脱碘酶，主要在甲状腺、垂体、骨骼肌中；Ⅲ型脱碘酶，主要在大脑皮层、皮肤当中。每种脱碘酶都有Sec，可有效提高酶的活性。除此之外，甲状腺激素也是反映过程中不可缺少的调节剂，会在细胞的增殖、分化、代谢及凋亡中进行反应。

2.4 其他硒蛋白

随着近年来生物医学技术的高速发展，很多其他硒蛋白也逐渐被发现，机制和功能也比较明确。SelP 也是一种硒蛋白，具有转运机制，可以有效维持脑、睾丸的抗氧化平衡，可有效起到抗氧化的作用。SelS 主要是能够对炎症进行调节，避免出现氧化应激的情况。而SelK、SelF 等硒蛋白会参与到内质网的调节中，保证氧化还原反应的平衡。SelH、SelV 等硒蛋白在骨骼肌等地方有抗氧化的作用[14]，可生成膜磷脂，提高机体的抵抗力，从而减轻骨关节炎退变进程及减轻关节软骨损伤，保护骨细胞，加速关节软骨的修复。

2.5 组织间液硒蛋白

对于组织间液微量元素的研究甚少，膝关节液的微量元素研究已有报道，目前仅对钙、镁、铁、锌及铜离子含量与膝关节炎的发病相关性进行研究，膝骨关节炎患者中膝关节液中锌、铜、镁、钙离子含量与病情严重程度呈正相关性，铁离子含量与骨关节炎病情严重程度呈负相关性[15]。关于膝关节液中硒蛋白含量的研究目前尚无报道。

3 硒蛋白与疾病的关系

3.1 硒蛋白与骨质疏松的关系

SE 在机体内存在的两种形式分别为含SE 酶和含硒蛋白，GPX-Px 作为SE 的一种，其产物属于硒蛋白家族。可以将其看作是体内具有一定预防性的抗氧化剂，能够有效切断自由基，避免产生过多的氧化物，对骨细胞产生一定的保护作用，保证骨质正常的代谢。对于骨样细胞而言，会有效的识别GPX-Px、TrxR1 及TrxR2，但是SE 含量会对其活性造成较大的影响。有大量的研究都表明，骨质疏松的主要病因就是缺SE，在对骨质疏松患者的血浆检测中能够发现GPX-Px 的活性明显降低，可能因为血液中的硒蛋白浓度有所降低，从而导致骨细胞在吸收时会产生大量的活性氧，自由基没有被完全清除，会对骨组织及周围环境产生较大的影响，从而出现了骨质疏松[16-18]。在一项不同年龄段的女性骨密度调查中可以发现，在饮食中摄入的维生素C、硒蛋白与骨密度呈正相关，增加抗氧化剂的摄入能够有效促进骨健康的发展[19]。

SE 还可以保证钙、磷的正常代谢，保证骨钙沉积的同时，也能够有效降低骨盐的分解，对于高铝所引发的骨质疏松有保护的作用。补充硒蛋白可以保证机体抗氧化能力得到补充，避免出现动脉粥样硬化、骨质疏松等[20]。相关研究表明，硒蛋白能够有效抑制氧化氢所诱导的氧化应激反应[21]，保证骨细胞的正常分化，有效预防骨质疏松。还有研究发现[22]，SE 可以促进骨的微细结构恢复，在临床应用中也发现硒蛋白联合维生素治疗的效果明显好于单纯使用维生素治疗。

3.2 硒蛋白与骨关节炎的关系

骨关节炎的主要病理特点就是软骨出现变性，若出现硒蛋白缺乏，细胞外基质（ECM）可能会出现代谢紊乱或者软骨破坏。有相关研究表明，SE水平较低是骨关节炎的独立因素，骨关节炎患者的GPX-Px1、GPX-Px3 在低表达时，硒蛋白的水平会在调节的过程中释放疾病[23]。碘甲腺原氨酸脱碘酶Ⅱ（DIO2）表达过多会诱导ECM 降解酶的发生，ECM 含量低，从而提高骨关节炎的发生率。或将在今后会成为骨关节炎的治疗靶点。

在膝关节退行性骨关节炎中，软骨退化与病理改变有着密切的关系，临床表现以疼痛、功能障碍等为主[24]。硒蛋白会参与到生物功能中，在很多报道中都表明Ⅱ型脱碘酶、Ⅲ脱碘酶能够识别疾病的易感性。

3.3 硒蛋白与地方病的关系

大骨节病是临床上的一种常见地方性骨关节疾病，在儿童、青少年中有着很高的发病率。临床表现为四肢关节的软骨坏死，而硒蛋白遗传与表观遗传的相互作用可能会促进大骨节病的发展。在一项流行病学的调查中发现，病区的饮用水及食品中硒含量都明显低于非病区[25]。患者血液、尿液及头发当中的硒蛋白含量也比较低，这也说明硒蛋白在大骨节病发生中有非常重要的作用。除此之外，大骨节病的患者在GPX-Px3 基因上有较高的表达，且随着表达的增加，病情程度也越严重。这说明硒蛋白化合物在代谢通路中具有十分重要的作用。

4 结论

综上所述，硒蛋白自身具有较强的抗氧化、抗细胞凋亡、抗炎症的能力，也会参与到甲状腺激素代谢当中，调节机体骨及钙磷代谢，与骨关节炎及骨质疏松存在相关性，研究膝关节液中硒蛋白浓度可能会对膝骨关节炎及骨质疏松疾病的诊断和预防提供早期预警。组织间液硒蛋白含量及表达的研究可能为后续的热门研究，也可能为后续疾病诊断治疗提供多元化途径，但是当前硒蛋白在生物学功能上还有很多机制没有明确，存在广阔的研究空间，所以硒蛋白在与骨关节炎及骨质疏松的发病机制研究还需大量样本多中心的深入研究。