阿莫西林可溶性粉研究进展

东贤，徐帆，段鹏，邓菲*

（1.石家庄市畜产品和兽药饲料质量检测中心 石家庄 052160；2.华北制药集团动物保健品有限责任公司 石家庄 052165）

阿莫西林（amoxicillin）是一种在天然青霉素的基础上人工合成的半合成抗生素，是氨苄西林对羟基同系物。阿莫西林较传统的注射用青霉素应用更为普遍，对革兰阴性菌的抗菌活性强于青霉素，因该制剂产品具有耐酸性较强、杀菌活性高、抗菌谱广、剂型多样等优点，已被广大养殖户使用在兽医临床实际中。阿莫西林可溶性粉的给药途径一般为饮水给药，临床应用自动加药器时，需要增加阿莫西林可溶性粉产品的溶解度，以防出现堵塞饮水器的现象，因此，利用水溶液的酸碱性来调整其溶解性已经成为养殖临床中常用的有效方法[1]。阿莫西林原料因本身特性在水中溶解量较小，常温下溶解含量为4.0 mg/mL。因分子结构中含有β-内酰胺环，容易受亲核、亲电试剂的攻击，通过酸碱性不同溶液进行调试，以此来改变阿莫西林原料的分子结构式，进而提升阿莫西林可溶性粉制剂的溶解性[2-4]。

养殖户反映市面上的阿莫西林可溶性粉制剂产品溶解性差、堵塞水线，使用时造成不易溶解现象。为更好地服务于养殖市场，结合前人研究现状，本文就阿莫西林原料工艺及如何改进提高阿莫西林可溶性粉制剂溶解度的方法进行简单综述，为兽药研发行业优化出高水溶性及高生物利用度的阿莫西林制剂提供参考，同时给养殖户使用带来便利。

1 阿莫西林理化特性

阿莫西林作为一种半合成的青霉素类抗生素，又称之为羟氨苄青霉素，为白色或类白色结晶性粉末，酸碱两性，其在水中微溶，在乙醇中不溶，有微苦味[5]。其原料化学结构式是腺嘌呤核糖核苷酸，侧链苯环上多一个羟基，与腺嘌呤核糖核苷酸药物性质基本相同，属于有氨基侧链的青霉素。

2 阿莫西林可溶性粉药理作用及机理

阿莫西林可溶性粉产品属于β-内酰胺类广谱抗菌抗生素。其抗菌活性及抗菌效果均与氨苄西林相同，对于大多数的革兰氏阳性菌的抗菌活性稍弱于青霉素类，对青霉素酶类药物敏感，所以对耐青霉素类的金黄色葡萄球菌没有效果。对于革兰氏阴性菌，例如大肠埃希菌、变形杆菌、沙门氏菌、嗜血杆菌、布鲁氏菌和巴氏杆菌等有较强的作用，但这些细菌易产生耐药性。对铜绿假单胞菌不敏感。因为该产品在畜禽类体内的吸收优于氨苄西林，体内血药的浓度较高，所以对动物全身性感染疗效较好。该产品适用于靶动物敏感菌所致的呼吸系统、泌尿系统、皮肤及软组织等全身感染。

3 阿莫西林可溶性粉的工艺考察

3.1 原料考察

通过市场调研发现，在目前的兽药市场上阿莫西林可溶性粉制剂流通量特别大，但不同厂家原料质量不同，其工艺也不同，导致原料的性状、气味、溶解性、生物利用度以及市场原料价格等指标均存在着很大差异。阿莫西林原料厂家尽可能地在保证原料、生产工艺、药物稳定性、生物利用度等药效指标均合格的前提下，制剂厂家研制出最佳制剂，将该制剂合理合规地应用于畜禽养殖中，使其充分发挥药物作用。

查阅大量文献资料得知，目前有3 种不同的阿莫西林原料在市场上使用，分别为重粉、轻粉、定制粉，其均符合2020 年版《中国兽药典》检测标准，但其品质、工艺及价格相差很大。第一种是重粉，原料密度较大，为化学法生产，古老生产工艺技术合成的阿莫西林原料，存在废气、废水及废物过大。第二种是轻粉，原料是经过酶法及先进生产工艺生产出来的，生产成本低于化学法，市场售价较低，是目前市面上多用的生产工艺。第三种是定制粉，即精制粉，多为原料生产厂家为了满足国外客户需要单独定制的阿莫西林原料，目前只供出口不能内销[6]。

3.2 生产工艺考察

随着兽药市场竞争越来越激烈，兽药企业不得不断优化升级产品技术。通过调研发现，阿莫西林可溶性粉制剂多采用原料微粉化、添加助溶剂等技术以达到缓释控释或靶向给药的制剂工艺都得到了广泛研究。阿莫西林可溶性粉产品急需提高药物溶解度，保证动物临床饮水周期内药物水溶液不会降解失效2 个方面的问题。目前，阿莫西林可溶性粉的含量规格主要是5%、10%、30%，含量为5%和10%时，里面90%以上都是辅料，对于青霉素类药物来说，辅料超过80%就会影响药物的稳定性和生物利用度。同时，过高的含量，如规格为80%的阿莫西林可溶性粉又需解决溶水性差的缺陷和提高其稳定性的制剂技术[7-8]。

对目前畜禽兽医临床治疗使用比较广泛的阿莫西林可溶性粉来说，兽药生产厂家的制剂技术水平高低直接决定了该药物药效水平的高低。阿莫西林的生产受原料纯度、原料活性、辅料品种、工艺技术、生产条件等诸多因素的影响，只有通过制剂技术创新和应用，将“原辅料品质+高技术制剂”真正体现到产品临床价值上，才能体现产品优势。

4 阿莫西林可溶性粉处方溶解性研究

通过查阅文献资料，分析关于阿莫西林原料的特性，为研究出溶解性及稳定性均更佳，同时符合中国兽药典及兽医临床正常使用为前提的阿莫西林可溶性粉配制方法，找到前人研究的相关课题文献资料及专利。刘红云等[9]研究发现使用阿莫西林原料进行微粉化处理，加入助溶剂以及稳定剂（六偏磷酸钠）等，所有物料混合前分别进行了粉碎过筛，检验合格之后，得到制剂成品，其制剂成品溶解性高，常温状态下，以阿莫西林计水溶解性可以达到6 mg/mL，缩短了制剂溶解时间且可以完全溶解；成品稳定性好，加速稳定性考察试验6 个月后，可以符合质量标准规定。经过找寻临床点试用，成品在水溶液中性质稳定，室温下，在动物饮水4～8 h，水溶液中药物的含量未见明显下降趋势，可以保证药物饮水周期内的药效，可以有效抑制药物的水解，更有利于临床实际应用。

曾振灵等[10]研究发现将阿莫西林原料粉碎后与助溶剂无水碳酸钠，按照5∶1 的重量比完全混合之后，检测制剂产品溶解性，发现较原处方有明显的改善。孟冬霞等[11]研究发现为了进一步优化阿莫西林可溶性粉的溶解性，选用精制制备的阿莫西林和烟酸，通过均匀混料的方法，配制出烟酸阿莫西林可溶性粉终产品，经过实验室小试试验发现，该制剂性状及外观分散性良好、入水快速溶解、澄清透亮。通过长期常温及加速稳定性试验，确定烟酸阿莫西林可溶性粉优化处方及工艺具有合理性、简单易行，产品易溶且质量稳定。华北制药集团动物保健品有限责任公司通过使用阿莫西林原粉、微粉、多种助溶剂及稳定剂，开展一系列制剂小试样品制备，比对溶解性情况，结果发现添加助溶剂后会提高阿莫西林可溶性粉产品的溶解度，但试验稳定性考察工作需要后续验证，溶解性情况与以上前人研究报道的结果一致。

5 结论

阿莫西林可溶性粉制剂作为一类广谱、高效的畜禽专用抗生素类产品，因该制剂在兽医临床上使用有诸多的优点，多年来已被各国实际应用于水产养殖和畜牧业临床生产中。阿莫西林原料理化特性原因，不易水溶，导致阿莫西林可溶性粉出现溶解性差的现象，进而使得该产品药物成分的广泛发挥及研发的处方工艺受到了极大的限制。如何可以更优的研制出易溶、药物成分高效且成品稳定的阿莫西林可溶性粉广泛使用到临床实际中，将该制剂中加入助溶剂或者酸性物质的稳定剂来增加其溶解性，更优的研发工艺需要不断深入挖掘。■