慢性自发性荨麻疹生物制剂治疗的研究进展

彭静玮，高 昱

（山东省滨州医学院附属医院皮肤科，山东 滨州 256603）

慢性自发性荨麻疹（Chronic spontaneity urticaria，CSU）的发病机制复杂，被认为是由肥大细胞（mast cells，MC）驱动的疾病，MC 活化后释放组胺等介质是其关键环节[1-2]。目前CSU 的靶向治疗主要以MC 为中心，通过阻断MC 等效应细胞表面受体与配体的结合或细胞内信号传导途径，抑或是激活MC 表面抑制性受体使细胞沉默，从而达到抑制MC 活化的目的。同时CSU 也被认为是一种2 型炎症性疾病，因此参与2 型炎症的关键因子也被视为CSU 潜在治疗靶点[3]。本文对近年来不同靶点生物制剂治疗CSU 的研究进展作一综述。

1 相关生物制剂及研究进展

1.1 奥马珠单抗

奥马珠单抗是一种重组单克隆抗IgE 抗体，可以阻断IgE 与肥大细胞、B 细胞等表面的IgE 高亲和力受体（high affinity IgE receptor，FcεRI）、CD23 结合，不仅可以降低血清中游离致敏IgE 抗体的浓度，还可以反馈下调效应细胞表面FcεRI 的表达[4-5]。目前在我国，奥马珠单抗是唯一获批用于对12 岁及以上的H1受体拮抗剂治疗无效的CSU 患者进行治疗的药物，推荐剂量为300 mg/q4w[6]。一项荟萃分析结果显示，CSU 患者对奥马珠单抗治疗的应答率超过 90%[7]。在一项纳入了130 例使用奥马珠单抗治疗的中国慢性荨麻疹患者的回顾性研究中，108 例CSU 患者在奥马珠单抗治疗后的完全缓解率为77.8%，部分缓解率为15.7%，早期应答者中CSU 患者占比为95.7%，治疗期间报告的所有不良事件均为轻度，同时复发患者在重新开始奥马珠单抗治疗后仍能获得良好的疾病控制[8]。奥马珠单抗在临床中展现了其显著的疗效及良好的安全性，同时奥马珠单抗在12 岁以下CSU 儿童患者的治疗中也有显著的疗效。在另一项纳入16 例12 岁以下慢性荨麻疹儿童患者的回顾性研究中，13例CSU 患者在给予奥马珠单抗治疗后，病情均达到完全或部分缓解[9]。

1.2 白介素-5/白介素-5 受体单抗

白介素-5（interleukin-5，IL-5）是嗜酸性粒细胞发育、增殖、激活和存活的主要调节因子，在与MC 表面的IL-5 受体结合后可以促进MC 存活，并启动促炎细胞因子的产生和分泌[10]。本拉珠单抗（Benralizumab）是一种人源化的抗IL-5 受体单克隆抗体，可通过结合MC、嗜酸性粒细胞等细胞表面的IL-5 受体α 链，阻止IL-5 发挥生物效应[11]。在一项12 例抗组胺治疗无效的CSU 患者参与的Ⅳ期临床研究（NCT03183024）中，给予3 次本拉珠单抗30 mg 治疗、最终完成研究的9 例患者中有5 例患者病情完全缓解，2 例患者病情部分缓解，且研究过程中未发生药物相关不良反应事件[12]。目前，本拉珠单抗在CSU 患者中的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱb 期临床研究（NCT04612725 ）在进行中。美泊利单抗（Mepolizumab）是一种人源化抗IL-5 单克隆抗体，目前美泊利单抗治疗CSU Ⅰ期临床研究（NCT03494881）正处于招募患者阶段。

1.3 Barzolvolimab（CDX-0159）

Barzolvolimab 是一种可特异性结合干细胞因子受体Kit 的单克隆抗体，其通过特异性地与Kit 相结合，可抑制干细胞因子对MC 的激活[13]。目前Barzolvolimab 已完成一项在CSU 患者中探索药物递增剂量安全性、药代动力学和药效学的Ⅰ期临床研究（ NCT04538794），但尚未公布研究结果。另有一项Ⅱ期临床研究（ NCT05368285）正处于招募患者阶段。

1.4 Tezepelumab

胸腺基质淋巴生成素是启动2 型炎症的关键因子，不仅可以诱导 MC 发育成熟，还可以促进Th2细胞成熟、增殖，从而产生Th2 型细胞因子[14]。Tezepelumab 是一种抗胸腺基质淋巴生成素单克隆抗体，已被证实可以降低患者血液中嗜酸性粒细胞及总血清 IgE 水平，并在美国已获批作为年龄≥12 岁的严重哮喘患者的附加维持治疗药物[15]。作为靶向2 型炎症的生物制剂，Tezepelumab 目前在 CSU、特应性皮炎等多种2 型炎症性疾病中均开展了相关临床实验。一项在CSU 患者中开展的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱb 期临床研究（NCT04833855）在进行中。

1.5 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂

Remibrutinib(LOU064) 是一种口服布鲁顿酪氨酸激酶（bruton’s tyrosine kinase，BTK）抑制剂，可以抑制BTK 在肥大细胞活化以及 B 细胞发育分化信号传导中的作用，从而抑制组胺释放，干扰自身抗体的产生[16]。Maurer 等[17]在Remibrutinib 的一项多中心、随机双盲、安慰剂对照、剂量探寻Ⅱb 期临床研究(NCT03926611）中发现，受试的CSU 患者在使用Remibrutinib 治疗的过程中，疾病活动性降低且病情得到持续改善，并且在各个剂量组中都具有良好的安全性。目前尚有多个Remibrutinib 治疗CSU的Ⅲ期临床研究在进行中。同类型的BTK 抑制剂还有Fenebrutinib，一项双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究(NCT03137069）结果显示，第8 周时使用150 mg qd 及200 mg bid Fenebrutinib 治疗的患者分别实现了46% 和57% 的疾病控制率[18]。目前尚未开展Fenebrutinib 治疗CSU 的Ⅲ期临床研究。

1.6 抗唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素-8 抗体

唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素-8（Sialic acid-binding Ig-like lectin 8，Siglec-8）是MC 上 表达的抑制性受体，Lirentelimab（AK002）作为人源化抗Siglec-8 单抗，与其结合后可以抑制MC 的激活，并且还可以诱导嗜酸性粒细胞凋亡，从而减少嗜酸性粒细胞[19]。在已完成的一项Ⅱb 期临床研究（NCT03436797 ）中，未经奥马珠单抗治疗组及奥马珠单抗治疗无效组的CSU 患者在接受Lirentelimab 治疗后，第22 周的完全缓解率分别为92%、36%，平均每周荨麻疹活动评分变化分别为-73% 和-47%，每周荨麻疹活动评分应答率（≥50%）分别为77%和45%，并且各组均未发生与治疗相关的严重不良事件。同时一项评估 Lirentelimab 在抗组胺药治疗无效CSU 成人患者中疗效和安全性的Ⅱ期临床研究（NCT05528861）在进行中。

2 小结

如今生物制剂治疗已成为H1受体拮抗剂治疗无效的CSU 患者的有效治疗手段，其中在中国获批使用的仅有奥马珠单抗。其他抗IgE 单抗如 Ligelizumab、Quilizumab 未能在临床研究中取得预期效果。在具有治疗CSU 前景的其他靶点生物制剂中，多数药物处于Ⅱ期临床研究阶段，仅有Remibrutinib 开展到Ⅲ期临床研究阶段，这些药物还需深入进行更多大规模的临床研究，以佐证其疗效与安全性。