中医药治疗产后抑郁作用机制概述*

蔡文颖,包红霞

1.天津市西青区妇女保健计划生育服务中心,天津 300380;2.天津市河西区妇幼保健计划生育服务中心,天津 300200

产后抑郁症(postpartum depression,PPD)是指女性在产后4周内出现的以严重度抑郁(major depressive disorder,MDD)为特征的病理现象,临床表现以情绪低落、对新生儿冷漠、食欲减退、失眠、注意力不集中、行动障碍、丧失自信等与抑郁有关的精神综合征[1-2]。PPD患者可在3～6个月实现自我恢复,但严重者会持续1～2年,甚至更长时间,且再次妊娠时,PPD的发病率将大大增加。《美国精神障碍诊断与统计手册》将MDD发作时间定义为“围产期发作”,并认为产后女性MDD现象的发生均在围产期有一定征象表征,可在围产期进行早期干预治疗[3-4]。

临床研究显示[5-6],约有20%的女性在孕期或产后可出现不同程度的抑郁,PPD的发生可能与遗传、神经内分泌功能、神经递质的表达水平、社会-心理因素、产科相关情况等有关。鉴于产妇在围产期内分泌及神经递质表达水平波动较大,临床研究中多倾向于神经内分泌学说及神经递质平衡学说为主,并认为围产期激素表达失衡是导致PPD发生、发展的关键诱导因素之一。现代医学研究发现[7-8],神经功能障碍与脑内多种神经因子的表达平衡有关,如γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)、谷氨酸(glutamate,Glu)、神经活性类固醇(neuroactivesteroids,NAS)和别孕烯醇酮(allopregnanolone,ALLO)等,PPD的发作可导致下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)功能调节异常,即便是在静息状态下,其脑内神经递质的表达也出现功能链接异常。

现代医学对PPD的治疗主要采用药物、心理、物理治疗为主,一线抗抑郁药物主要为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI)及三环类抗抑郁药物,此类药物对缓解临床症状有一定作用,但长期使用对母乳喂养的婴儿有一定的不良反应,可导致婴儿行为异常等[9]。中医学认为,产后抑郁与其特殊生理时期有关,产后是“气虚、血瘀、痰阻”交互错杂的状态,中医多以条畅气血、益气养血、疏肝解郁为治疗原则[10]。基于此,本研究从神经递质表达平衡为切入点,探讨产后抑郁神经信号的传导机制及中医药对该神经信号传导途径的调节作用,以期为后期的研究提供参考依据。

1 中医学对PPD的认识

PPD是一类心理障碍性疾病,属中医学“脏燥”“百合病”“郁证”“失眠”“癫狂”等范畴。中医认为,女子以肝为先天,以血为本,肝藏血,血的生理作用的发挥依赖于气的推动、固摄及生发作用,在分娩过程中气血损耗太多,气随血脱,致使阴血亏虚,脏腑失养,此乃病理发生基础。心脾两虚证、血瘀证、肝郁气滞证是产后抑郁症的常见证型[11]。心脾两虚证病机为产后思虑过度或气血生化不足,心神失养所致,治则当以养气血、安神志为主,方选甘麦大枣汤合归脾汤加减;血瘀证病机为产后元气亏虚,气虚则血行动力不足而血瘀,或产后胞宫瘀血停滞,治则当以活血化瘀、安定神志为主,方选生化汤加减;肝郁气滞证病机为忧郁胆怯,产后情志所伤,心神不安,烦躁易怒,惊恐易醒,治则当以镇静安神、疏肝解郁为主,方选逍遥散加减[12-13]。

中医学认为,PPD的病理特点是以阴阳失调为主要特点,其病位在肝,《中国医学大成·柳州医话·按语八十五条》云:“肺主一身之表,肝主一身之里,五气之感,皆从肺入,七情之病,必由肝起,此余夙论如此。”即明确“七情”之病,皆责之于肝[14-15]。对于其治疗原则,应以调、补为主,调即平衡阴阳,使阴阳调和,补即补养气血,使肝木调达,则其郁自舒,其病自愈[16-17]。

2 神经信号调节作用

2.1 中医药对信号通路的调节丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(AKT/mTOR)信号通路被认为是抑郁症的一个作用靶点[18],该信号通路可参与多种神经信号的传导,发挥神经细胞对外界应激刺激的反馈作用,激活后的AKT将信号传导至下游,再经过转录、翻译等生物学效应,促进海马区的神经细胞再生。有研究显示[19-20],重度抑郁症患者脑组织中AKT蛋白的活性显著降低,当增加AKT蛋白活性时,可促进抗抑郁药物的疗效发挥,对增强海马干细胞的功能有发挥积极意义。mTOR为AKT的底物之一,AKT通过多种信号转录激活mTOR,并由mTOR的上调表达来促进神经细胞突触的再生,多种抗抑郁药物均通过该信号通路发挥神经突触传导性调节,发挥抗抑郁作用。甘麦越鞠丸可通过调节产后抑郁患者血清中AKT、mTOR蛋白的表达,促进神经突触信号传导的修复,加快神经细胞的再生,发挥抗抑郁作用[21]。

细胞外信号调节激酶(extracellular signalregulated kinase,ERK)-cAMP反应序列蛋白(cyclic adenosine monophosphate response element binding protein,CREB)通路是一种将细胞外界刺激信号传导至细胞核的信号传导途径,该信号途径中关键的蛋白为沉默信息调节因子1(silent information regulator 1,SIRT1),SIRT1参与神经元的生长、发展、信号传递等生理作用,并对神经元存活发挥保护性作用,可促进神经元突触的成熟,同时也对抑郁症的发生、发展起到调控作用[22-24]。研究发现[25-26],ERK途径参与了SIRT1介导的神经细胞保护作用,SIRT1可激活、增强ERK的神经保护作用,两者对神经细胞的调节发挥协同增效作用,抑郁症患者大脑海马区SIRT1-ERK1/2信号传导受到明显抑制,激活该信号途径可积极促进PPD患者的恢复,并可促进神经细胞的保护,使神经系统的可塑性增强,从而发挥抗抑郁作用[27]。研究发现,越鞠甘麦大枣汤可调节该信号途径发挥抗抑郁作用,其作用方式是上调海马SIRT1、ERK、CREB的蛋白表达,抵抗其抑制状态,促进神经细胞的快速恢复[28]。

2.2 中医药对下丘脑-垂体-性腺(肾上腺、甲状腺、肠)轴的调节作用神经系统和内分泌系统作为人体最重要的系统,担负着神经-体液的调节作用,两者相互联系又相互独立,主要作用的发挥依赖于下丘脑-垂体-性腺(肾上腺、甲状腺、肠)轴,此轴对神经因子、激素水平等递质发挥调节作用,促使各系统处于相对稳定的动态变化中,一旦有一个轴系统发生异常,其他轴运行系统将受到不同程度的影响,该变化将对产后抑郁发挥重要作用[29-30]。

5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)为脑神经抑制性递质,参与大脑神经信号的传导调节,其中约90%的5-HT合成来源于肠嗜铬细胞,小部分由肠道微生物产生。妊娠前后,机体激素水平波动较大,雌激素水平迅速下降,神经递质含量相对减少[31-32]。有研究人员根据患者体质、病症选择消遥散治疗,结果显示,消遥散可提高产后抑郁患者血清5-HT、多巴胺(dopamine,DA)、去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)的表达水平,上调拟杆菌门丰度,减少厚壁菌门丰度,改善抑郁状态[33-34],同时也对 5-HT、DA的代谢产物亦产生一定影响,即5-HT代谢产物5-羟吲哚乙酸、DA代谢产物物3,4-二羟基苯乙酸表达水平升高。

2.3 中医药对脑-肠神经递质的调控作用肠道微生物可产生多种内分泌细胞、神经递质因子,并通过神经-免疫-内分泌系统调控机体的胃肠道状态,即肠道微生物及其代谢产物通过刺激肠道发挥蠕动调节作用,参与双向肠脑交互过程[35-36]。有研究表明[37-39],产后抑郁患者肠道菌群会出现不同程度失调,如变形菌门的Alphaproteobacteria 和Oxalobacter 细菌比例增加,当患者临床症状得到缓解候,该菌群比例明显降低,提示产后抑郁患者可发生肠道菌群失调,并参与微生物-脑-肠轴的神经调控。

有研究显示[40-42],针灸可通过刺激中脘、关元、足三里、丰隆等特定穴位而发挥作用,即可提高神经元中磷酸化信号传导因子、转录激活因子3的表达水平,增加肠道内益生菌(如乳酸杆菌、双歧杆菌)的含量,激发中枢神经及周围神经的双向刺激作用,促进脑肠肽的表达升高,进而发挥调节肠道菌群的作用。人体作为一个整体,各脏腑、器官可通过相应经络进行关联,如耳不单纯为听觉器官,可通过经络循行与脏腑器官发生关联性反射,即人体各脏腑器官的病理变化可通过经络反映到耳部对应反射区上,通过刺激耳穴反射区的特定区域,促进神经信号通过迷走神经的冲动传导,将神经刺激反馈至大脑相应分区,从而对抑郁状态进行神经干预。多种临床研究证实[43-45],耳穴刺激可实现对神经信号的调节作用,如刺激神门穴可发挥镇静安神作用;刺激肝穴可疏肝泻火、活血化瘀、安定神志;刺激肾穴、心穴,可使水火相济等[46]。

现代药理学研究证实[47-48],中医药可通过改善肠道菌群紊乱状态,维持肠道菌群相对稳定,保持肠道微生物多样性,提高肠道厌氧菌丰度,增加肠道短链脂肪酸含量,增加的短链脂肪酸可通过信号通路调节作用抑制肠道及神经炎症损伤,改善认知功能,维持脑-肠神经信号正常的传导;此外还促使水平异常的厚壁菌门、变性菌门等菌群水平恢复正常,改善因肠道功能异常引起的情绪障碍[49-51]。

2.4 中医药对产后抑郁患者激素水平的调整作用在围产期,女性机体处于长期应激状态,HPA轴异常兴奋,其产生的内分泌因子表达水平升高,如皮质酮(corticosterone,Cor)、皮质醇等激素水平升高;在分娩后,产妇激素水平呈现明显下降趋势,致使脑组织、内分泌组织维持正常生理过程所需要的激素水平不足,会出现脑功能障碍,即情绪异常等[52-53]。促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing homone,CRH)与机体应激性行为及内分泌系统反应有密切关联,处于应激状态时,CRH分泌增加,过多的CRH可抑制NE、5-HT对中枢核团的破坏作用,降低NE、5-HT的敏感度,抑制神经的活动状态,进而发挥抗抑郁作用[54]。

有文献报道[55-56],产后雌激素水平的持续降低可引发抑郁,且产后1～14周,产妇如发生持续性低雌激素,其产后忧郁的发生概率显著增加,提示,雌激素水平的稳定对产后抑郁及性腺激素动态平衡发挥主导作用,对产后雌激素水平的控制可有效干预产后抑郁的发生。从生理角度来看,妊娠期黄体分泌的孕激素显著升高,明显高于月经周期的最高水平,孕激素对抑郁症可发挥双重调控作用,既有镇静、抗焦虑作用,又可激活单胺氧化酶敏感性,引发抑郁,倍量水平升高的孕激素可显著降低PPD的发生概率[57-59]。有研究将参芪解郁方应用于心脾两虚型产后抑郁患者,在连续治疗6周后,发现产妇的血清雌激素(estrogen,E)水平明显升高、孕激素(pmgestemne,P)水平显著下降[60]。

2.5 中医药对产后抑郁患者免疫调节的作用有研究发现[61-62],抑郁患者的免疫状态较为紊乱,特别是辅助性T淋巴细胞(helper T,Th),即来自初始CD4+T淋巴细胞的2种不同功能状态的免疫细胞亚群Th1和Th2,Th1型免疫细胞表达量占据优势时,机体细胞免疫出现亢进状态,产生炎症反应,即中医学实证状态;当Th2型免疫细胞表达量占据优势比例时,免疫呈现抑制,即中医学虚症状态[63]。其中Th1/Th2的紊乱失衡是机体免疫状态紊乱的标志之一,在对抑郁患者进行免疫状态研究中发现,重度抑郁患者Th1/Th2平衡失态,紊乱的免疫状态可激发产生多种免疫学相关病理产物,从而引发疾病状态,即Th1/Th2动态平衡维持着机体免疫状态的“阴阳消长”平衡,在对Th1/Th2平衡进行动态调整后,患者抑郁状态得到明显改善[64-65]。

3 结语

产妇在妊娠、分娩两个阶段会经历生理、心理、社会适应等各方面的变化,由于多种原因可能会导致产妇无法适应角色、心态的转变,进而表现为产后出现过度焦虑、睡眠障碍等症状。中医学认为,人体是个有机整体,对机体的调理,既要整体把握,又要因人制宜。对PPD的治疗基于调补阴阳“因人制宜”的理念,注重“形”“神”相互联系,并最终达到“形神具备、疾病得愈”[66]。同时,也应加强产前、产中、产后宣教、干预工作,提高产妇对抑郁症的认知水平,产前可结合产前谈话、量化评分(SSRS量表、爱丁堡产后抑郁量表问卷调查等)方式对产后状态进行预判,加强临床医务工作者对产后抑郁的重视程度,做到早期干预、早期治疗,及时调整产妇心态,提前做好干预准备[67]。在分娩阶段,可根据产程的不同进行及时指导,减轻产妇分娩压力,增强产妇自我分娩意识,同时可通过多种途径促使患者保持轻松、安全的情绪体验,增强母婴互动,积极正确引导产妇情绪[68-69]。

目前,对于中医药发挥作用的分子机制尚未完全阐明,现有的研究仅针对某些神经递质、细胞因子、炎症蛋白等表达情况进行关联分析,关于信号途径也仅对其主要诱导途径进行分析,其旁路机制、触发效应等关联性信号途径研究较少。今后,应以化学组分为研究对象,通过代谢组学考察其体内代谢途径,进而分析影响该代谢途径的关键信号通路,再进行针对性的研究,把握从“整体成分”到“整体效应”的分析思路,揭示中医药发挥抗抑郁的作用机制。同时,也应对患者尽可能开展早期防治结合,并注重围产期宣教、预判早期干预措施,积极做到形神并调,身心同治,探索多层次、多角度的分析模式,深入分析中医药治疗PPD的循证医学证据,提高中医药防治PPD的疗效。