超声诊断早孕期Meckel-Gruber 综合征1例并文献复习

王 彤，霍 华，刘红梅（通信作者）

（广东省第二人民医院超声科 广东 广州 510317）

1 病情概述

孕妇26 岁，G1P0，孕12+3周常规早孕期NT 检查来我院就诊。既往体健，否认近亲婚配。超声表现：子宫内见单胎。胎头轮廓不完整，颅骨强回声光环连续性中断，枕部可见范围约9 mm×5 mm×4 mm 的囊性无回声包块凸向羊膜腔，边界清，可见包膜，内无分隔回声带（图a、b）。胎儿腹部外形膨隆，双肾体积明显增大，形态失常，大小均约14 mm×11 mm×10 mm，实质回声增强，皮髓质分界不清，其内可见多个微小囊状结构（图d），膀胱未见显示（图e）。脊柱及四肢可显示，右足探及6 趾声像（图g、h）。超声提示：胎儿脑膜膨出、多囊肾、右足多趾等，综上考虑Meckel-Gruber综合征可能。孕妇及家属同意接受基因检测，临床全外显子组测序-Trio 显示：与Meckel-Gruber 综合征1 型（OMIM 24900）相关的MKS1 基因chr17:56283904-56283905 存在纯和突变。孕妇及家属要求终止妊娠，引产后观察大体标本（图c、f、i），符合上述超声所见结果。

2 讨论

Meckel-Gruber 综合征（Meckel-Gruber syndrome，MGS）是一种罕见、致死性、常染色体隐性遗传的先天性畸形疾病，以纤毛和鞭毛功能障碍引起的纤毛病为特征。全世界的发病率从1/13 250 到1/140 000 不等，男女发病率相近。据报道，古吉拉特印度人的发病率最高。该病在近亲婚姻中很常见，但也可发生在非近亲婚姻中[1]。

Meckel-Gruber 综合征遗传异质性强，致病基因位点多，目前已发现至少11 个基因突变位点，主要包括MKS1、TMEM216（MKS2）、TMEM67（MKS3）、CEP290（MKS4）、RPGRIP1L（MKS5）、CC2D2A（MKS6）、NPHP3（MKS7）、TCTN2（MKS8）、B9D1（MKS9）、B9D2（MKS10）及TMEM231（MKS11）[2]。其 中，RPGRIP1L 是一种纤毛蛋白，可定位于纤毛基底部并与视网膜色素变性GTP 酶调节因子相互作用[3]，通过维持过渡区CEP290 的数量来控制纤毛门控[4]。纤毛是细胞外膜的延伸，主要介导细胞与细胞外环境之间的通信。纤毛或纤毛锚定结构的破坏会导致一组多效性遗传病，称为纤毛病[5]。MGS 即是由多种基因突变导致初级纤毛缺陷，从而破坏胚胎发育过程，对于新生儿来说是致命的。

MGS 的超声诊断标准需同时具有以下3 种典型表现中的至少2 种，即多囊肾、枕部脑膨出（或任何其他中枢神经系统异常）、多指（趾）畸形，其发生率分别约100%、90%、83.3%[6]。少数可合并肝脏发育异常（如肝囊肿、门静脉周围纤维化）、长骨弯曲和缩短、男性生殖器异常、唇裂/腭裂、胃肠异常（如脐膨出）、先天性心脏缺陷和肺发育不全。超声最早可于孕11 周发现脑膨出,此孕周后胎儿的手指伸开，足部姿势也比较自然而便于观察。还可以选择胎儿磁共振以获得更好的软组织分辨率，但需要解决因胎儿运动导致的成像伪影[7]。此外，妊娠12 周后测量母体血清或羊水中的甲胎蛋白水平可能有助于检测各种神经管缺陷[6]，综合使用以上方法可以提高产前诊断的准确性。

MGS 的鉴别诊断主要考虑在超声检查中有相似异常声像改变的疾病。如PKHD1 基因突变引起的常染色体隐性遗传性多囊肾也会出现肾脏增大，呈囊性改变以及肝纤维化，并伴有严重的早发症状[8]。13 三体综合征也可伴有如前脑畸形、胼胝体发育不全等中枢神经系统异常，也可见多囊肾（31%）、轴后多指（趾）畸形、心血管畸形，但无肝纤维化[9]。由HYLS1 基因突变引起的胎儿积水综合征特点是羊水过多、多指畸形、脑积水伴脑中线结构缺失，但无多囊肾，肝导管板畸形或脑膨出[10]。由NPHP 相关基因突变引起的Senior-Loken 综合征可伴发肾囊性病变、Dandy-Walker 畸形和肝脏疾病，但无多指畸形和脑膨出[11]。MGS 的确诊还需要借助基因检测，对疑似病例进行细致的尸检是必要的。

使用DNA 检测筛查已知MGS 相关基因的突变可以帮助临床明确诊断。分子诊断策略包括单基因突变的筛选和多基因组合的靶向克隆测序。单基因检测的诊断敏感性较低，多基因组合可以通过序列分析和缺失/重复分析测试MGS 和其他纤毛病基因[12]，还可以考虑通过全外显子组测序（WES）或全基因组测序（WGS）对携带者进行更全面的检测。由于鉴别诊断的广泛性和不同纤毛病之间等位基因的广谱性，提示着临床需要更准确的分子诊断并对基因型-表型相关性进一步细化。

MGS 是常染色体隐性遗传病，大多数患有MGS的婴儿会出现死产或在出生后几小时或几天内死亡。在第一胎发现畸形儿后，应建议父母尽早终止妊娠并进行胎儿尸检以明确诊断，同时应尽早通过家系分析的方式确认突变基因，以此为后续的产前诊断或胚胎植入前的遗传学诊断提供依据。若选择再次妊娠，一些家庭可能会使用辅助生殖技术，例如体外受精（IVF）和单基因疾病的植入前基因检测（PGT-M）[3]，从而避免复发。