MHR 与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的相关性研究

章婷 刘国亮 张志勇 喻杰

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndromes, OSAHS)是由于夜间反复低氧激活炎症反应, 激活内皮细胞损伤, 导致炎症因子瀑布反应的发生, 是常见的一种睡眠呼吸障碍性疾病, 也是心脑血管疾病的独立危险因素［1,2］。Meta 分析发现, 我国OSAHS 总患病率高达11%［3］, 罹患该病的总死亡风险是普通人的5.3 倍［4］。近年来研究发现,单核细胞计数(monocyte count, MC)与高密度脂蛋白胆固 醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C) 比 值(monocyte to HDL-C ratio, MHR)是心脑血管疾病的一个新型预警生物学标志物［5-7］, 与心脑血管疾病的发生密切相关［8-10］。本研究旨在探讨MHR 与OSAHS 的相关性,为OSAHS 及相关并发症的早期预防及诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究通过医院伦理委员会批准, 所有研究对象均已告知试验目的及注意事项, 并签署知情同意书。纳入标准：①年龄≥18 岁；②符合《成人阻塞性睡眠呼吸暂停基层诊疗指南(2018)》中关于OSAHS 的诊断标准［11］。排除标准：①近1 个月内诊断有急性感染性疾病, 或处于慢性疾病的急性期, 如慢性阻塞性肺病急性加重、哮喘发作期等；②合并严重肝肾功能不全、癌症、长期酗酒者等；③其他相关睡眠障碍疾病的患者, 如中枢性或混合性睡眠呼吸暂停综合征、上气道阻力综合征等；④其他影响MC 的疾病, 如白血病、单核细胞增多症等血液系统疾病,需长期使用激素及免疫抑制剂的结缔组织疾病等。选择2021 年1 月～2022 年4 月于江西省人民医院完善血常规、血脂检测及多导睡眠监测(polysomnography,PSG) 的94 例OSAHS 患 者 作 为OSAHS 组, 其 中 男80 例, 女14 例；平均年龄(54.26±11.77)岁。将OSAHS患者根据呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index,AHI)分 为 轻 度 组(5 次/h≤AHI<15 次/h, 23 例)、中度 组(15 次/h≤AHI<30 次/h, 14 例) 和 重 度 组(AHI≥30 次/h, 57 例)。另选取经多导睡眠监测AHI<5 次/h排除OSAHS 的健康受试者12 例作为对照组, 其中男10 例, 女2 例；平均年龄(48.33±16.75)岁。OSAHS组和对照组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法 比较对照组与OSAHS 组及其亚组的基本情况和睡眠监测指标, 包括MC、HDL-C、MHR、AHI、最低SpO2、平均SpO2、氧减指数、最长呼吸暂停时间；分析MC、HDL-C、MHR 与睡眠监测各指标的相关性。收集所有研究对象病史及用药情况, 记录患者的性别、年龄、身高、体重, 计算体质量指数(BMI)等。所有研究对象至少禁食8 h, 次日晨起统一由护士抽取空腹静脉血送检, 采用全自动血细胞分析仪检测血常规, 记录MC；采用日立7600-120 全自动生化分析仪检测血脂, 记录HDL-C。为排除其他因素影响,要求研究对象监测当天禁止服用催眠药、镇静剂和饮酒等。本研究选用德国万曼公司的SOMNOlab2 多导睡眠呼吸监测仪, 利用其进行夜间连续7 h 以上监测, 同步监测口鼻气流、鼾声、胸腹式呼吸、体位、脉搏、SpO2、脑电图、眼动图、颏肌电图及心电图等。使用该分析系统对监测数据进行自动分析并配合人工判断。OSAHS 患者诊断依据《成人阻塞性睡眠呼吸暂停基层诊疗指南》(2018 年)的诊断标准进行诊断［11］。氧减指数(oxygen desaturation index, ODI)是指平均每小时SpO2下降>4%的次数。

1.3 统计学方法 采用SPSS25.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差( x-±s)表示, 两组比较采用独立样本t 检验, 多组间比较采用方差分析；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验；计量资料相关性分析采用Pearson 分析。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 OSAHS 组与对照组的基本情况和睡眠监测指标比较 OSAHS 组患者的MC、MHR、AHI、氧减指数均高于对照组, HDL-C、最低SpO2、平均SpO2均低于对照组, 最长呼吸暂停时间长于对照组, 差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 OSAHS 组与对照组的基本情况和睡眠监测指标比较( ±s)

注：与对照组比较, aP<0.05

(mmol/L) MHR AHI(次/h)组别 例数 MC(×109/L)HDL-C 最长呼吸暂停时间(s)对照组 12 0.38±0.07 1.34±0.30 0.30±0.06 2.40±1.54 86.93±2.72 97.26±0.28 2.88±2.29 49.25±10.36 OSAHS 组 94 0.50±0.15a 1.03±0.17a 0.51±0.16a 36.73±21.30a 73.19±15.23a 95.32±3.06a 26.66±22.13a 69.08±18.75a t-2.725 5.378 -4.490 -5.558 3.106 2.186 -3.705 -3.584 P 0.008 0.000 0.000 0.000 0.002 0.031 0.000 0.001最低SpO2(%)平均SpO2(%)氧减指数(次/h)

2.2 对照组与OSAHS 组各亚组的基本情况和睡眠监测指标比较 轻度组、中度组、重度组的MC、MHR、AHI、氧减指数均高于对照组, 中度组、重度组的MC、MHR、AHI、氧减指数均高于轻度组, 重度组的MC、MHR、AHI、氧减指数均高于中度组, 差异均具有统计学意义(P<0.05)；轻度组、中度组、重度组的HDL-C、最低SpO2、平均SpO2均低于对照组, 中度组、重度组的HDL-C、最低SpO2、平均SpO2均低于轻度组, 重度组的HDL-C、最低SpO2、平均SpO2均低于中度组, 差异均具有统计学意义(P<0.05)；轻度组、中度组、重度组的最长呼吸暂停时间均长于对照组, 中度组、重度组的最长呼吸暂停时间均长于轻度组, 重度组的最长呼吸暂停时间长于中度组, 差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 MC、HDL-C、MHR 与睡眠监测各指标的相关性分析 OSAHS患者MC、MHR与AHI呈正相关(r=0.325、0.427, P=0.001、0.000<0.01), HDL-C 与AHI 呈负相关(r=-0.381, P=0.000<0.01)；MC、HDL-C、MHR 与最低SpO2无相关性(P>0.05)。MC、MHR 与平均SpO2呈负相关(r=-0.219、-0.217, P=0.024、0.025<0.05), HDL-C与 平 均SpO2无 相 关 性(r=0.115, P=0.240>0.05)。MC、MHR 与氧减指数呈正相关(r=0.275、0.310, P=0.004、0.001<0.05), HDL-C 与氧减指数呈负相关(r=-0.240,P=0.013<0.05)。MC 与最长呼吸暂停时间无相关性(r=0.155, P=0.113>0.05), HDL-C 与最长呼吸暂停时间呈负相关(r=-0.250, P=0.010<0.05), MHR 与最长呼吸暂停时间呈正相关(r=0.208, P=0.032<0.05)。见表3。

3 讨论

OSAHS 患者由于在夜间睡眠时存在气道塌陷, 继而出现呼吸暂停和或低通气, 导致夜间反复缺氧和复氧, 该过程类似于缺血-再灌注, 而这些改变会使体内出现氧化应激［12］和炎症水平增加［13］, 是血管内皮损伤和动脉粥样硬化发生的危险因素［14,15］。多导睡眠呼吸监测是诊断OSAHS 的金标准, 但是它要求专业人士进行监测和分析, 而且价格高、使用不便, 故不利于在一些基层医院普及。能否通过检测血、尿、呼出气等简单方式对OSAHS 患者作出快速诊断和病情评估成为目前临床研究的热点问题。MHR 联合了单核细胞致炎与HDL-C 抗炎的机理, 已经成为一种能够预测机体炎症严重程度的新兴标志物［16］。因此, 对MHR 与OSAHS 相关指标进行探究, 了解其相关性, 对OSAHS的诊断和预后具有重要的临床意义。

OSAHS 的主要病理基础为慢性间歇低氧和高碳酸血症, 单核细胞作为致炎细胞与HDL-C在疾病的发生、发展过程中起着重要作用, 且可能有负向关联。反复的慢性间歇低氧导致氧化应激产生, 使体内产生过多的氧自由基, 血中单核细胞、中性粒细胞等多种炎症细胞活化, 促使炎症反应的发生, 继而释放大量的炎症因子(如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α 等), 引起血管内皮损伤、血管内膜脂质沉积增多等, 促进粥样斑块形成及发展。HDL-C 是一种抗动脉粥样硬化因子,具有逆向转运胆固醇以及抗炎、抗氧化、抗血栓作用。如果血中HDL-C 偏低或其功能受损则会介导胆固醇外排, 导致造血干细胞增殖, 使得单核细胞增多, 加速动脉粥样硬化的进展。

本实验研究发现, OSAHS 组患者的MC、MHR 均高于对照组, HDL-C 低于对照组, 差异具有统计学意义(P<0.05)。随着OSAHS 病情严重程度的增加, 血MC 及MHR 呈升高趋势, 而HDL-C 则呈进行性下降趋势。OSAHS 患者MC 与AHI、氧减指数呈正相关,与平均SpO2呈负相关(P<0.05)。MHR 与AHI、氧减指数、最长呼吸暂停时间呈正相关, 与平均SpO2呈负相关(P<0.05)。而HDL-C 则与AHI、氧减指数、最长呼吸暂停时间呈负相关(P<0.05)。说明MC、HDL-C及MHR 与OSAHS 病情严重程度密切相关, MHR 有可能作为OSAHS 的一种新型预警标志物, 这与Atan等［17］的研究结论一致, 我国学者童梓德等［18］也得出同样的结论。MHR 作为MC、HDL-C 相结合的促炎与抗炎的新型生物学标志物, 相较于单独的MC 和HDL-C 更有利于预测OSAHS 的严重程度及预后。另外本实验中, MC、HDL-C、MHR 与最低SpO2无相关性(P>0.05), HDL-C 与平均SpO2无相关性(r=0.115,P=0.240>0.05), MC 与最长呼吸暂停时间无相关性(r=0.155, P=0.113>0.05)。考虑与本研究纳入的样本数量不够有关, 因此在后续的研究中还需加大样本量来观察这些指标的相关性。研究发现, MHR 可作为早发冠心病的独立危险因素, 并与冠状动脉狭窄程度呈正相关［6］。单核细胞参与冠状动脉病变的的始动、斑块破裂及心肌重构的整个过程［19］, 而HDL-C 抗动脉粥样硬化的作用机理主要表现在以下几方面：①减少组织因子在单核细胞中表达［20］；②阻止单核细胞与内皮细胞的粘附, 对单核细胞活化和增殖起调节作用, 使单核细胞发挥拮抗和抗氧化的作用；③减少凝血酶的产生, 增加抗凝物质的合成等机制影响血液凝固及血栓形成等；④刺激一氧化氮生成, 保护内皮细胞, 从而抑制内皮细胞炎症和抑制氧化应激。OSAHS 患者常有血脂代谢紊乱, 导致心脑血管疾病的风险增加。一项多中心的研究认为MHR 与心血管疾病及OSAHS 的严重程度密切相关, 可作为预测心血管疾病患者OSAHS的生物标志物［21］。因此, 对于一些无法行多导睡眠呼吸监测检查的患者, 动态监测MHR 水平, 同时结合Epworth 嗜睡量表及STOP-Bang 问卷评分进行筛查和分层, 积极采取合理有效的防治措施, 可以降低OSAHS 及其并发症的发生, 提高人民健康水平, 对推进健康中国建设的意义重大。

综上所述, MHR 作为一种结合单核细胞和HDL-C的新型预警标志物, 可用于预测OSAHS 的病情严重程度。