阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者胰岛素抵抗发生机制及治疗研究进展

刘 丹，吴润华，陈乃洁，李璟怡，魏 敏，陈 沁

(1.福建中医药大学中西医结合学院,福建 福州 350122;2.福建中医药大学临床技能教学中心,福建 福州 350122)

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)是一种常见的慢性疾病,患者的症状主要表现为夜间反复低通气及呼吸暂停,引起慢性间歇性缺氧(chronic intermittent hypoxia,CIH)、正常睡眠结构和节奏被破坏,从而导致患者有白天嗜睡的习惯,甚至出现心脑血管并发症,严重者出现认知功能障碍。研究发现,男性OSAHS患病率为4%～24%,女性OSAHS患病率为2%～9%,肥胖患者(体质量指数>30 kg·m-2)的OSAHS患病率增加至40%[1]。近年来,OSAHS与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的关系被广泛关注,T2DM患者OSAHS的发病率为18%～36%,而OSAHS患者发生T2DM的概率为40%[2]。越来越多的证据表明,OSAHS可能会增加T2DM的严重程度,T2DM也会影响OSAHS的治疗和预后[3]。有研究显示,OSAHS会影响T2DM的血糖控制,与对照组相比,轻度OSAHS患者的平均糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)增加1.49%,中度OSAHS患者增加1.93%,重度OSAHS患者增加3.69%[4]。其他衡量OSAHS严重程度的指标如呼吸紊乱指数(apnea hyponea index,AHI)和快速动眼睡眠(rapid eye movement,REM)阶段的血氧饱和度下降也与HbA1c水平有关[5]。胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)被认为是将T2DM与OSAHS 联系起来的关键因素。但IR如何参与OSAHS 与T2DM之间的机制联系,现有的研究证据不足。本文将对近年来OSAHS患者IR发生机制以及治疗的研究进展进行综述,以期为OSAHS患者IR的研究提供理论依据。

1 OSAHS患者IR的发生机制

1.1 CIH对IR的影响

CIH是OSAHS的核心病理特征,而IR是OSAHS最常见的代谢并发症。CIH被认为是影响HbA1c水平高低的主要决定因素之一。LI等[6]研究发现,对非肥胖小鼠进行连续间歇性缺氧循环会降低其胰岛素敏感性,特别是氧化肌纤维中的葡萄糖利用减少。 QIAN等[7]通过对7 000余例OSAHS患者的研究发现,CIH可能会在缺氧期间破坏葡萄糖稳态,并诱导胰腺β细胞复制,导致胰岛素敏感性降低。WANG等[8]研究表明,与常氧的健康志愿者比较,间歇性缺氧的健康志愿者的胰岛素敏感性和葡萄糖利用率降低。缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)是氧代谢的关键调控因子,GABRYELSKA等[9]研究发现,OSAHS患者HIF-1α表达水平上调。GAINES等[10]研究发现,糖尿病大鼠HIF-1α 表达增加,胰岛β细胞抑制葡萄糖转运并导致IR。也有研究发现,CIH导致IR和葡萄糖耐量受损可能是由于脂联素、抵抗素和瘦素失调[11]。 HUANG等[12]研究发现,OSAHS患者脂肪组织中的甲基转移酶3对降低CIH大鼠游离脂肪酸水平和改善IR有作用;然而,游离脂肪酸和IR之间的因果关系及CIH是否通过调节游离脂肪酸水平降低IR目前尚不清楚。因此,需要进一步研究CIH是通过哪些分子机制调控胰岛β细胞功能引起IR的发生。

1.2 睡眠碎片化对IR的影响

OSAHS患者睡眠期间反复发生上呼吸道塌陷,出现呼吸暂停导致睡眠破碎。GHARIB等[13]研究发现,完全睡眠剥夺会降低OSAHS患者的葡萄糖耐量。OLAITHE等[14]对普通人群的研究也表明,与睡眠7～8 h人群相比,睡眠不足6 h人群的糖尿病或葡萄糖耐量减低的患病率更高。第1次全国健康和营养调查分析表明,在8～10 a的随访期间,睡眠少于5 h的人群患糖尿病的风险增加1.47倍[15]。BAMBHROLIYA等[16]对1 000例男性OSAHS患者的研究显示,平均睡眠时间少于5 h的受试者患糖尿病的风险是睡眠时间为7～8 h受试者的2倍。在一项纳入70 000多名非糖尿病成年女性护士的健康调查中发现,睡眠时间短于5 h会使其10 a内患糖尿病的风险升高1.57倍[17]。综上,睡眠剥夺是糖尿病的独立危险因素之一,OSAHS患者的睡眠质量和睡眠时间与IR之间存在密切关联,但具体是通过何种途径影响的,还需要更深入的研究。

1.3 交感神经系统激活对IR的影响

OSAHS患者由于长期CIH和睡眠碎片化,引起化学反射和压力反射功能障碍,诱导交感神经系统(sympathetic nervous system,SNS)激活[18],改变下丘脑轴,从而导致IR。有研究表明,伴随呼吸暂停的连续低氧-复氧会影响OSAHS患者外周化学感受器的敏感性[19],诱导皮质增厚和自主神经可塑性,增加SNS活动[20]。ALOMRI等[21]研究发现,当健康人入睡时,SNS的激活水平降低,心率和血压也随之降低;在 OSAHS 患者中,SNS的激活随着呼吸暂停持续时间和严重程度增加而增加。心律变异性是指心率在一定时间内的波动程度,通常用于评估心脏健康和自主神经系统功能。SEQUEIRA等[22]回顾分析成人 OSAHS 患者的心率变异性后发现,OSAHS患者表现出迷走神经张力降低和交感神经敏感性升高。交感神经系统在葡萄糖代谢调节中发挥重要作用。儿茶酚胺可降低胰岛素敏感性、减少胰岛素介导的葡萄糖摄取、促进胰腺β细胞凋亡并降低胰岛素分泌,还可以抑制胰岛素介导的糖生成并增加糖酵解。交感神经血管收缩可能会减少骨骼肌的葡萄糖和胰岛素供应,将血流引导至代谢活动较少的区域,从而减少葡萄糖摄取。因此,OSAHS引起交感神经系统的激活会对胰岛素敏感性产生一定程度的影响,这在OSAHS患者IR的发展中起了主要作用。

1.4 下丘脑-垂体-肾上腺轴激活对IR的影响

GAN等[23]研究发现,中重度OSAHS患者午夜时的血皮质醇水平与T2DM风险相关,皮质醇水平的昼夜变化特征可能代表了该人群糖尿病的早期预防目标。BUBLITZ等[24]研究发现,在高海拔或低压条件下,缺氧会增加OSAHS患者下丘脑-垂体-肾上腺轴活动和提高循环皮质醇水平。OSAHS引起机体交感神经系统的激活能有效提升下丘脑-垂体-肾上腺轴的活动,增加皮质醇合成,从而导致IR和高血糖。皮质醇和其他糖皮质激素通过增加葡萄糖的产生、减少外周组织的葡萄糖摄取和抑制胰岛β细胞释放胰岛素来干扰碳水化合物代谢。OSAHS 患者的CIH和睡眠片段化影响了下丘脑-垂体-肾上腺轴的活动,促进IR发展。

1.5 炎症对IR的影响

OSAHS的主要病理损害是机体长期间歇性缺氧使机体处于慢性炎症过程。作为全身性炎症指标的常见生物标志物C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)在OSAHS中被广泛研究。ZHAO等[25]的研究显示,CRP和TNF-α水平在OSAHS患者中升高,且与OSAHS严重程度呈正相关。该团队另一项研究显示,与健康对照组相比,OSAHS患者血液中的白细胞介素(interleukin,IL)-1b、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-18和IL-23均有不同程度的升高[26]。糖尿病患者本身炎症细胞因子如IL-6、TNF-α、CRP、IL-18和IL-6等的循环水平较高,这些因子与IR和T2DM的发病机制有关[27-28]。上述炎症通路激活引起炎症蛋白水平改变可能是OSAHS的原因或结果[29]。进一步探讨炎症与OSAHS患者IR之间的因果关系,有助于研究OSAHS患者IR的发病机制和开发新的治疗方法。

1.6 铁代谢对IR的影响

人体内铁含量在维持细胞正常生长和代谢方面起着至关重要的作用。血清铁蛋白(serum ferritin,SF)水平与一些慢性疾病如T2DM、代谢综合征等的存在或严重程度有关。SF水平增高使糖尿病发病风险增高,SF能拮抗胰岛素作用,降低组织对葡萄糖的利用,从而导致血糖升高。SEIFEN等[30]研究发现,SF水平随AHI增加而升高,与AHI呈正相关,SF可作为衡量OSASH严重程度的生物化学指标之一。因此,铁代谢也可能参与OSAHS患者IR的发生发展。

1.7 自噬对IR的影响

细胞面临环境变化以及代谢应激的适应性反应被称为自噬,自噬是为维持细胞的稳态反应,通过形成自噬体的方式来降解和清除细胞内已经受损或不再需要的细胞成分。CHEN等[31]在未接受治疗的OSAHS患者和原发性打鼾患者的血液白细胞中检测自噬相关基因(autophagy-related genes,ATG)的蛋白/基因表达和DNA甲基化水平,发现OSAHS患者自噬活性受损,且受DNA甲基化异常调控,与临床表型相关,并导致细胞凋亡和氧化应激增加。一旦机体出现自噬功能异常,容易产生代谢性疾病如糖尿病、IR、肥胖等。研究报道,T2DM患者和小鼠脂肪组织中氧化应激、内质网应激增强,自噬相关基因如LC3BⅡ和Atg7表达水平显著提升[32]。DING等[33]研究发现,在使用高浓度果糖诱导的小鼠肝脏IR实验中,雷帕霉素激活后可以抑制肝脏自噬;恢复肝脏自噬后,IR和内质网应激减轻。ARNAUD等[34]在利用高脂饮食诱导的IR小鼠实验中发现,当小鼠骨骼细胞中的mTORC1显著提升时,其自噬活性会被明显抑制。在IR小鼠中发现,与自噬有关联的基因表达被抑制,而炎症因子的表达却显著增强[35]。因此,自噬参与OSAHS IR发展的细胞分子机制值得深入研究。

2 OSAHS患者IR的治疗

2.1 褪黑素

褪黑素是一种用于治疗失眠或睡眠障碍的激素,可以改善快速动眼睡眠行为障碍、睡眠时相延迟障碍、时差或与轮班工作相关的睡眠问题[36]。褪黑素也用于治疗OSAHS相关代谢损伤。 LIMBEKARR等[37]研究报道,OSAHS患者的血清褪黑素水平异常降低。MONDA等[38]研究显示,补充褪黑素后间歇低氧小鼠的炎症、IR和氧化应激导致的微血管损伤均减少。GNONI等[39]研究发现,褪黑素可以通过改变血液中的一氧化氮和抗氧化酶水平来预防血管内皮功能障碍。然而,PASCHOU等[40]研究表明,褪黑素会阻止胰岛素分泌,可能对糖尿病的发生有潜在的不利影响。目前,补充褪黑素是否有益于改善OSAHS患者的IR尚无共识。

2.2 生活方式的转变

鉴于肥胖为OSAHS和糖尿病的共同危险因素,减轻体质量能够降低OSAHS和糖尿病的严重程度。再则,体质量的减轻也会对能量代谢带来持久的良性影响,还能够有效预防心血管事件的发生[41]。OSAHS 和糖尿病患者的生活方式改变可获得多种益处,包括减轻体质量以及改善OSAHS的严重程度和血糖控制[42]。因此,通过改变生活方式,可以同时改善OSAHS以及IR的严重程度。

2.3 持续气道正压通气(continuous positive airway pressure,CPAP)

CPAP是OSAHS的一线治疗方法。WILCKENS等[43]研究发现,患有严重OSAHS的肥胖患者,CPAP治疗后不仅血糖控制得到改善,胰岛素敏感性也明显增加。HUI等[44]应用CPAP治疗OSAHS患者,结果显示,患者的胰岛素敏感性在12周时没有增加,24周时才增加,这表明延长CPAP使用时间的重要性。多数患者对CPAP依从性差,常在进入睡眠期的几个小时后停止CPAP治疗,导致REM相关的OSAHS治疗时间不足,甚至出现继发于REM相关的肌张力障碍[45]。CPAP治疗OSAHS不仅可以预防缺氧事件,还可以减少觉醒和夜间交感神经活动,最终改善睡眠连续性。使用CPAP也可能降低OSAHS带来的不良代谢作用,例如较高水平的炎症细胞因子和瘦素水平[46]。但从临床治疗效果来看,多数患者对CPAP治疗无法耐受,治疗依从性较差,因此,需要发现更有效、更安全、更方便的治疗方法,以提高患者的健康水平。

3 结论

OSAHS引起的CIH和睡眠碎片化与IR的发展密切相关。CIH和睡眠碎片化激活交感神经系统,促进下丘脑-垂体-肾上腺轴活动,引发全身慢性炎症反应,导致铁代谢和自噬功能异常,这些机制并非独立作用,而是相互交叉影响,共同促进IR的发展,并进展为糖耐量减低,最终导致T2DM。目前,临床上对OSAHS患者IR的治疗还是以减重和CPAP治疗为主,通过改善患者的睡眠呼吸和代谢状况,控制患者的血糖水平。因此,进一步阐明OSAHS患者出现IR的细胞信号传导分子机制,将有助于提高其诊断率,有益于开发出更有效的预防及治疗措施。