脂蛋白a与支架内再狭窄相关性的研究进展

王振宇 张飞飞 党懿

(1.河北医科大学研究生院,河北 石家庄 050017; 2.河北省人民医院心内科,河北 石家庄 050051)

冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)是指冠状动脉血液中脂质等物质积累、动脉粥样硬化斑块形成为特征的心脏病,严重危害人类健康[1]。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)是目前冠心病治疗的主要手段之一。随着介入技术的进步,药物洗脱支架(drug-eluting stent,DES)技术的应用大大提高了PCI的有效性和安全性[2]。尽管DES技术已取得实质性的更新和进展,但冠状动脉支架内再狭窄(in-stent restenosis,ISR)的发生率仍较高。研究显示,ISR作为支架失效最常见的原因,由于其管理具有挑战性,在美国和英国有10.3%～36.8%的患者需要再干预。与此同时,在中国冠状动脉支架随访研究[3-4]中发现,ISR的发生率为18.2%,并且与新发冠状动脉病变介入治疗相比预后更差。目前,ISR已成为具有重要意义的临床公共卫生问题。

研究显示10%～20%人群存在脂蛋白a[lipoprotein(a),Lp(a)]水平升高,与心血管疾病的风险增加有关。在很多观察性研究[5]中发现,Lp(a)水平升高是动脉粥样硬化性心血管疾病、心力衰竭及主动脉瓣钙化的独立危险因素,同时与疾病死亡率增加具有一定的相关性。尽管Lp(a)与动脉粥样硬化之间存在联系,但Lp(a)与ISR之间的关系少有文献报道。现概述Lp(a)的生物学特性,总结有关Lp(a)在促进ISR发生和发展过程中血栓形成、炎症反应、血管内膜增生的病理机制及相关临床研究,并探讨针对Lp(a)的相关治疗。

1 ISR的发生机制

ISR是指通过冠状动脉造影检查发现,在支架内和/或支架两端5 mm之内血管狭窄>50%,或者在原血管狭窄的基础上管腔丢失>20%[6]。ISR的发生主要是由于支架植入导致冠状动脉内皮剥脱,内膜下的胶原纤维、纤维连接蛋白暴露,促使血小板黏附聚集,形成血小板血栓;同时单核细胞、中性粒细胞等在损伤血管周围局部浸润、活化,释放转化生长因子-β、炎症因子等物质,放大炎症级联反应;血管平滑肌细胞受到损伤后,在多种细胞因子的刺激下向内膜迁移,合成和分泌纤维蛋白,最终引起冠状动脉管腔狭窄。ISR的发生除了与上述生理机制相关外,机械因素及技术因素也密切参与ISR的发生。有研究[7]显示血管支架的膨胀不良是导致ISR的重要原因之一。

2 Lp(a)的生物学特性

Lp(a)是肝脏产生的脂蛋白,是一种通过纤溶酶原样糖蛋白形成的低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)样颗粒、载脂蛋白(a)[apolipoprotein(a),Apo(a)] 及共价结合的载脂蛋白B100的复合物。纤溶酶原由5个空间结构形似的环饼状(K)结构和蛋白酶区组成,而Apo(a)也含有相似的结构和蛋白酶区,这也揭示了Apo(a)与纤溶酶原具有高度同源性[5]。Lp(a)可看作为一种高度多态的颗粒,在结构上与LDL相似,但大于LDL[6]。

Lp(a)的血浆水平主要受遗传因素的影响,由编码Apo(a)的染色体6q26～27上LPA基因的变异决定,该基因由纤溶酶原基因进化而来。Lp(a)的血浆水平个体间差异较大,一般人群中为1～200 mg/dL。值得注意的是,Lp(a)的水平也随种族而变化,非洲人后裔的平均水平高于欧洲或亚洲人后裔。Lp(a)主要受基因调控,而饮食、体育锻炼及其他环境因素几乎不会影响Lp(a)的血浆水平[5,8]。

3 Lp(a)与ISR的关系

目前普遍认为,ISR的发生机制与血栓形成、炎症反应及血管新生内膜增生相关。Lp(a)作为冠心病的独立危险因素,与上述过程的发生和发展密切相关。

3.1 Lp(a)与血栓形成

尽管目前大量实验数据表明,DES在降低再狭窄率方面优于裸金属支架。然而,在植入DES后,ISR仍是致命的并发症,而支架内血栓形成是ISR最具特征性的表现[9]。研究显示,Apo(a)作为Lp(a)的重要组成成分,Apo(a)和纤溶酶原之间具有广泛同源性。Apo(a)中含有与纤溶酶原Kringle 4序列最相似的强结合位点,表明Apo(a)可通过竞争性抑制作用干扰纤溶酶原与纤维蛋白和细胞的结合,从而破坏纤溶酶原的活化,诱导血栓的形成[10],进而增加ISR的风险。

Caplice等[11]通过细胞实验明确了纤溶酶原基因与Apo(a)具有显著的氨基酸同源性,Lp(a)在细胞和非细胞环境中体外结合并灭活组织因子途径抑制物(tissue factor pathway inhibitor,TFPI)。相比纤溶酶原基因,Lp(a)与TFPI结合的亲和力高,因此在纤溶酶原基因的生理浓度存在的情况下,Lp(a)可通过其Apo(a)部分结合和灭活TFPI促进血栓形成。与此同时,Romagnuolo等[12]研究发现Apo(a)的两个亚型,分别为12K和17K,可显著降低人脐静脉内皮细胞、人单核细胞白血病细胞系和巨噬细胞上的纤溶酶原激活,而Apo(a)作为Lp(a)的组成成分,Lp(a)水平升高可能对诱导血栓形成具有一定的影响。此外,在Khan等[13]进行的一项随机对照试验中,通过采集心绞痛伴有脂蛋白升高患者的脂蛋白单采术前后的血液,评估体外血栓形成和内源性纤维蛋白溶解所需的时间,并对血管性血友病因子、纤维蛋白原、D-二聚体、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物和凝血酶生成进行测定,结果发现降低Lp(a)水平可减少血栓形成并改善纤维蛋白溶解参数,同样表明Lp(a)与血栓形成具有密切的关系。因此从上述研究发现,Lp(a)中的Apo(a)通过竞争性抑制纤溶酶原激活,促进血栓形成,进而增加ISR的发生风险。

3.2 Lp(a)与炎症反应

Gach等[14]发现,冠心病患者行支架植入术后,损伤部位受到刺激,激活中性粒细胞、血小板等,中性粒细胞上调选择性受体,释放炎性细胞因子,引起C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)水平升高,通过一系列炎症级联反应刺激新生内膜增生,从而导致ISR的发生。尽管目前观点认为Lp(a)血浆中的浓度水平是由基因决定的,但一些研究[15]表明,慢性炎症会干扰Lp(a)表达并升高Lp(a)的血浆水平。Lp(a)容易发生氧化修饰,导致Lp(a)颗粒中广泛形成促炎和促动脉粥样硬化的氧化磷脂。氧化磷脂作为与Lp(a)的最大结合载体,具有重要的促炎、促动脉粥样硬化作用,可通过诱导内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞的促炎信号激活,从而诱导动脉粥样硬化病灶的炎症反应[16]。

Schnitzler等[15]通过正电子发射断层显像/计算机断层扫描研究Lp(a)对内皮的影响,发现Lp(a)通过氧化磷脂激活动脉内皮细胞,促进单核细胞的跨内皮迁移,使炎症通路上调,并增加PFKFB3介导的糖酵解激活内皮细胞,导致一种促黏附状态,诱导内皮细胞炎症的发生。Langsted等[17]在丹麦34 829例普通人群的一项研究中,发现Lp(a)水平与CRP之间存在密切关系:CRP<1.0 mg/L时的中位Lp(a)水平为18.0 mg/dL,而CRP>10.0 mg/L时的中位Lp(a)水平为21.1 mg/dL(P<0.001),表明Lp(a)水平随着CRP水平的升高而略有升高。van der Valk等[18]通过对比Lp(a)水平升高受试者与Lp(a)水平正常受试者,发现Lp(a)诱导单核细胞向动脉壁运输,并通过氧化磷脂含量介导促炎反应。以上研究均表明Lp(a)可能通过炎症细胞激活、炎性因子产生,触发冠状动脉支架后炎症级联反应,影响ISR的发生和发展过程。

3.3 Lp(a)与新生内膜增生

ISR的组织学特征之一是新生内膜增生,是由支架植入后由于内皮屏障层的破坏以及介质和外膜的机械拉伸和破坏所致。新生内膜主要由平滑肌细胞和细胞外基质组成。新血管也被描述为新生内膜形成的一部分。当前的研究[19]还表明,再狭窄的新生内膜中的新血管密度大于非再狭窄的新生内膜,这证实新生内膜血管生成与ISR有关。目前尚无研究证明Lp(a)能促进血管新生内膜增生,但有研究显示在动脉内膜中Lp(a)是依赖于Lp(a)血浆浓度水平、Lp(a)粒径、血压和动脉壁渗透率积聚在动脉内膜中。与LDL相比,Lp(a)对血管壁和内皮细胞表面的蛋白聚糖以及纤连蛋白具有更大的亲和力,这可能与新生内膜增生有关[20]。

Ryan等[21]在猴子模型中使用血管成形术导管扩张髂动脉,导致血管内弹力层破裂,在所有受伤的动脉中都观察到了新内膜的生长;而Lp(a)存在于所有受伤的动脉中,主要位于血管的新生内膜中,研究结果表明Lp(a)在新生血管内膜增生中具有一定的意义。与此同时,Nakaya等[22]进行的动物实验发现,通过降低转基因小鼠Lp(a)的血浆水平,抑制了新生内膜形成,表明可通过降低血浆Lp(a)的水平来抑制Lp(a)所导致的新生内膜形成。通过以上实验可得出结论,Lp(a)血浆水平升高可促进新生内膜的增生,从而导致ISR的发生。

3.4 Lp(a)与ISR相关临床研究

目前针对Lp(a)与ISR之间关系而设计的大型随机对照试验并不多见,但目前已公布的研究结果均不同程度肯定了Lp(a)水平升高与ISR发生呈正相关。研究早期,Kamitani等[23]对择期PCI的患者进行了随访,并根据Lp(a)水平将患者分为高 Lp(a)组(>40 mg/dL)、中Lp(a)组 (10～40 mg/dL)、低 Lp(a)组(<10 mg/dL),结果显示高Lp(a)组ISR发生率明显高于其他两组,表明血浆Lp(a)浓度可作为支架植入患者再狭窄的独立预测因子。近年随着研究不断深入,黎洁雯等[24]对国内部分行PCI的患者进行了为期5年的随访,并通过对ISR组和非ISR组的分析,观察到ISR组的Lp(a)水平为43.757 mg/dL,非ISR组的Lp(a)水平为27.946 mg/dL,ISR组明显高于非ISR组,进一步表明Lp(a)水平升高是ISR的独立危险因素。另外在最新的研究中,Yuan等[25]将明确诊断为ISR并接受光学相干断层成像引导下治疗的患者按照血清Lp(a)水平分为两组:高Lp(a)组(≥30 mg/dL)和低Lp(a)组(<30 mg/dL),结果显示高Lp(a)组支架内新生动脉粥样硬化的发生率明显高于低Lp(a)组。而Otsuka等[26]研究发现支架内新生动脉粥样硬化与ISR密切相关。该研究再次证明高Lp(a)水平可以促进ISR的发生。

4 Lp(a)治疗进展

Lp(a)作为心血管疾病的独立危险因素,目前尚无批准的专门针对高水平Lp(a)的药物疗法。目前常用的他汀类药物并无降低Lp(a)水平的作用,甚至有研究[27]表明,他汀类药物有轻度升高Lp(a)水平的作用。但有研究[28-30]报道,烟酸、mipomersen和前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂等药物在降低LDL水平的同时,也能降低20%～30%的Lp(a)水平,但这仅针对Lp(a)水平不是很高的患者。然而,在高水平的Lp(a)群体中,降低20%～30%的Lp(a)水平,可能并不会获得实质性的临床益处。在德国,通过最佳降脂药物治疗后仍有高水平Lp(a)以及冠心病进行性加重的患者,可采用单采疗法,可有效降低Lp(a)的水平,但该方法价格昂贵、耗时长且未经过随机临床试验证明,并未得到广泛应用[31]。然而,针对高水平Lp(a)患者的药物治疗有希望到来。Tsimikas等[32]进行的一项随机对照试验,对已确诊的Lp(a)水平升高的心血管疾病患者分别接受肝细胞定向的反义寡核苷酸AKCEA-APO(a)-LRx[APO(a)-LRx]和生理盐水安慰剂,皮下注射6～12个月,试验组每月注射60 mg APO(a)-LRx或每周注射20 mg APO(a)-LRx,Lp(a)水平可降低70%～80%,结果表明APO(a)-LRx以剂量依赖性方式降低Lp(a)水平。目前该药物仍在临床试验阶段,高水平Lp(a)的治疗选择仍然有限,预防冠心病的措施应侧重于减少其他可改变的冠心病危险因素,包括生活方式[尽管对Lp(a)水平影响不大]和高LDL胆固醇水平。

5 小结

综上所述,临床研究表明Lp(a)作为不良心血管事件的独立预测因子可直接参与ISR的发生和发展,其病理生理机制与血栓的形成、炎症级联反应、新生内膜增生密切相关。尽管随着DES技术的迭代,ISR发病率有所降低,但ISR仍是需面对的重大临床问题。为进一步减少ISR的发生率,降低Lp(a)水平的治疗成为了当前急需解决的问题。相信在不远的将来,随着对新治疗方法研究的不断深入,ISR将有望解决。