心脏磁共振在心脏淀粉样变性中的应用进展

侯为洁 龚艳君

(北京大学第一医院心内科,北京 100034)

心脏淀粉样变性(cardiac amyloidosis,CA)是由于错误折叠的蛋白质在心肌间沉积后,出现心脏形态结构改变、收缩及舒张功能障碍,最终导致难治性心力衰竭,是一种限制型心肌病[1]。CA临床上常见的两种类型包括免疫球蛋白轻链型淀粉样变性(immunoglobulin light-chain amyloidosis, AL)和甲状腺素转运蛋白型淀粉样变性(transthyretin-related amyloidosis, ATTR),后者又根据甲状腺素转运蛋白基因序列不同,分为野生型ATTR和遗传型ATTR[2-3]。在诊疗过程中,不同分型的CA在发病机制、诊断方法、治疗方式及预后上有很大差异。有研究[4]发现,当CA进展到出现心力衰竭症状时,平均生存期<6个月,但若能及时诊断和干预可使中位生存期明显延长。因此,CA的早期诊断和准确分型有利于及时正确地干预并改善其预后。

目前诊断CA的金标准是心内膜活检组织病理检查,但这是一种有创性检查。随着多模态影像技术的发展,超声心动图、心脏磁共振(cardiac magnetic resonance, CMR)和核医学显像在无创评估CA方面取得了较大进展。其中,超声心动图方便、实时、经济,主要用于CA的初筛。核医学显像虽是区分AL与ATTR的重要检测方法,但其存在电离辐射量大且检查费用高的问题,在临床应用中受到一定限制。当前诊断评估CA的首选影像学方法是CMR,因CMR具有参数多、软组织分辨率高、无创等优点,并且能评估左右心室及心房的形态学、功能以及心肌组织特征,在CA诊断、疾病分型、临床分级和预后评估上发挥重要的作用。现主要阐述CMR在CA中应用的研究进展。

1 CMR在CA诊断中的价值

1.1 心肌延迟强化

CA患者心肌细胞外间隙因大量淀粉样物质沉积导致对比剂在其间停留时间延长,因而在延迟扫描时,信号高于正常的心肌组织,不同CA亚型患者可能会出现不同类型的心肌延迟强化(late gadolinium enhancement,LGE)分布模式,最常见表现为透壁型和心内膜下型[5]。据一项纳入5项研究(257例患者)的荟萃分析[6]显示,LGE诊断CA的敏感性为85%(95%CI77%～91%),特异性为92%(95%CI83%～97%)。多数研究肯定了LGE在诊断CA中具有重要意义,但由于LGE需使用钆对比剂,在肾功能不全患者中的应用受到一定限制。此外,当LGE出现改变,表明疾病已处于中晚期,LGE分布模式异常对早期CA患者的提示作用稍弱。

1.2 T1 mapping

心脏的T1 mapping技术通过测量native T1值,可评估心肌弥漫性病变程度,在CA的诊断、鉴别诊断和临床分级方面具有较高的应用价值。在原发性轻链淀粉样变性患者中,native T1值是反映心肌淀粉样物质负荷的定量指标,在AL和ATTR中都显著升高。有研究[7]报道,native T1值<1 036 ms对CA具有98%的阴性预测值,native T1值>1 164 ms的阳性预测值为98%。

T1 mapping技术除了能测定native T1值外,还能测定细胞外间质容积(extracellular volume,ECV)。native T1值显示的是来自心肌细胞内和细胞外的复合信号,较难准确地显示心肌细胞外间质受累程度,而ECV可通过对比剂的作用特征性显示细胞外的信号,反映心肌细胞外间质占心肌整体体积的百分比,能更好地呈现心肌淀粉样物质浸润的程度[8]。一项纳入了16篇文献的荟萃分析[9]显示,ECV在诊断CA上显示出较高的准确度[AUC=0.96(0.93～1.00)],汇总了各文献的结果,ECV<27.7%提示CA可能性不大,ECV为27.7%～33.4%表示不确定,ECV>33.4%表示CA,并根据其将ECV划分为定性数据后,ECV对CA具有显著的预后作用(HR=4.93,95%CI2.64～9.20)。有研究[10]发现,由于ECV可量化LGE上看不到的心肌ECV的变化,ECV可早于LGE或其他CMR模式出现变化前在CA的早期出现改变,所以可通过监测ECV的增加来识别CA早期。

1.3 T2 mapping

T2 mapping是通过检测T2值直接量化心肌炎症和水肿的一种无创性CMR技术,常用于评估急性心肌水肿和估计缺血事件发生后可挽救心肌的数量[8]。CA患者存在心肌水肿的情况,出现心肌T2值升高[11]。

1.4 心脏磁共振特征跟踪

心脏磁共振特征跟踪(cardiac magnetic resonance-feature tracking,CMR-FT)是一项通过检测心肌从舒张末期到收缩末期形变程度,定量测量心肌在纵向、径向和环向的应变情况,在心脏功能学评估上具有较大优势。Dan据一项基于ECV、native T1与左心室纵向应变在CA和肥厚型心肌病的诊断性研究[12]表明,native T1和ECV均优于左心室纵向应变的测量(评估心尖相对保留的存在)。虽然CMR-FT所检测的心肌应变值较其他CMR技术在诊断CA的准确性上并无突出优势,但其可作为一项评估心脏收缩及舒张功能的新技术,提高临床医生对患者病理生理方面的理解。

1.5 弥散张量成像

弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)在临床上常用于评估脑缺血,大脑的发育、成熟和退化及弥漫性轴索损伤。有研究[13]发现DTI也可用于CA患者心脏微结构的评估,CA患者的数据参数平均弥散率出现升高而各向异性分数表现降低。该研究对10例CA患者和10例健康对照者进行CMR DTI分析,发现平均弥散率升高和各向异性分数降低与native T1和ECV具有较好的相关性,可以提示CA患者的心肌紊乱程度。虽然此研究样本量较小,需更大样本的研究支持,但其提供了一个新的研究方向:心肌在微结构的评估如CMR DTI能否类似native T1值或ECV用于CA的诊断、鉴别诊断与预后评估。

1.6 其他技术

心脏磁共振指纹(cardiac magnetic resonance fingerprinting,cMRF)技术是一项能通过单次扫描同时获得T1、T2、ECV等多个定量参数信息的一项新技术,并对多种数据整合,形成不同组织特有的“指纹”,获得心肌组织的定量特征信息[14]。近期有研究[15]分析cMRF所得的基于信号时程的线性判别分析(linear discriminant analysis,LDA),发现CA患者LDA特征值升高(0.97±0.02 vs 0.02±0.02,P<0.05),并比较了通过cMRF所得的LDA和经T1 mapping和T2 mapping所得的基于弛豫时间的LDA在患者组与健康对照组的可区分性,显示基于信号时程的LDA分类错误率更低[(12.6±24.3)% vs(22.5±30.1)%,P<0.05]。该研究表明cMRF可能是检测和描述CA的一项有价值的新技术,但需更大样本量及多中心的研究证实。

化学交换饱和转移是一种新兴的磁共振成像技术,在心血管领域初步应用,通过心肌能量代谢成像早期识别心脏疾病。Li等[16]发现化学交换饱和转移在诊断AL患者心脏受累、评估淀粉样变性程度方面具有潜力。

由于淀粉样物质在心肌间质的沉积,CA患者可能有冠状动脉微循环功能障碍,磁共振心肌灌注成像是通过钆对比剂来呈现心肌的不同强化程度,提示心肌局部血流灌注情况[17]。磁共振心肌灌注成像可通过左心室首过灌注斜率、最大信号强度时间、最大信号强度来区分收缩功能正常或下降的AL-CA患者和正常受试者[18]。所以,磁共振心肌灌注成像可通过描述心肌受累程度及范围评估CA患者冠状动脉微循环,进而评估患者心肌淀粉样蛋白负荷情况。

2 CMR在CA疾病分型中的价值

CMR除了在CA的诊断上具有很大价值,在CA的疾病分型上也具有一定的提示作用。AL常见弥漫性心内膜下LGE分布模式,而ATTR常见透壁型LGE分布模式[19]。不同类型CA患者的native T1值升高程度也有所不同,多项研究[20-21]显示ATTR患者T1值升高程度低于AL患者,可为疾病的分型提供参考依据。而且,ATTR患者ECV值也较AL患者更高(0.58±0.06 vs 0.54±0.07,P=0.001)[21]。除此之外,有一项以T2值来区分淀粉样变性类型的研究[11]发现,AL患者较ATTR患者T2值更高(P<0.001),鉴别AL和ATTR的能力较native T1更强(AUC:0.94 vs 0.77)。

3 CMR在CA预后及疗效评估中的价值

多数研究[10,19,22]提示CMR新技术在评估CA预后及治疗效果上也能提供一定的信息。CMR-LGE会随着淀粉样蛋白逐渐浸润心肌而不断演变,从刚开始的心内膜下LGE到疾病终末期的透壁型LGE。在系统性淀粉样变性患者中,通过对超声心动图特征、N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)和肌钙蛋白进行校正后,LGE可作为预后的独立预测因子[19]。一项纳入14篇文献的荟萃分析[23]表明,与CMR-LGE阴性的患者相比,LGE阳性患者的死亡风险比增加(HR=1.46),LGE阳性是患者死亡风险增加的独立预测因子。有一项招募了87例AL患者和20例健康受试者的单中心研究[24]显示,左心室LGE阳性(HR=2.44, 95%CI1.10～5.45)和右心室LGE阳性(HR=4.07, 95%CI1.09～15.24)是AL患者预后的独立预测因子,与AL患者的全因死亡显著相关。

native T1也具有提示CA患者预后的作用。2020年对3项研究共304例CA患者进行的一项荟萃分析[9]显示,作为连续参数的native T1值(HR=1.15,95%CI1.08～1.22)可为CA提供预后信息。有研究表明,在AL-CA患者中,较高的native T1值提示着疾病更差的预后,当native T1值>1 044 ms时,HR为5.39(95%CI1.24～23.4)[25],而native T1值在ATTR-CA患者中似乎不能独立预测预后[26]。

T1 mapping衍生出的ECV在校正已知的独立预测因子后,也能提示AL-CA和ATTR-CA患者的预后[25]。据一项纳入了18项诊断性研究(n=2 015)和13项预后性研究(n=1 483)的荟萃分析[27]显示,ECV较LGE和native T1具有更高的诊断和预后价值。ECV不仅与预后独立相关,还能反映药物治疗疾病的疗效,通过校正化学治疗后的血液学反应、心室的纵向应变和NT-proBNP水平后,ECV可监测AL患者对化学治疗的效果反应,ECV下降表示心肌淀粉样物质负荷减轻以及疾病的好转[28]。这让临床医生在指导CA治疗时拥有客观和定量的评估方法,ECV在CA治疗过程中可动态评估药物的治疗效果。ECV与其他CMR参数相比,在诊断和评估CA患者预后方面更具优势。

除此之外,T2 mapping同样能评估CA患者的治疗效果,一项招募了286例CA患者的研究[29]发现,未经治疗的AL或ATTR患者的T2值均高于治疗后,而且在校正其他CA的独立预测因子如NT-proBNP和ECV后,T2值被证明是AL-CA患者死亡率的独立预测因子(HR=1.32,95%CI1.05～1.67)。但心肌T2值对ATTR-CA患者的预测价值目前尚无研究发现,有待进一步研究。

CMR-FT检测出较低的左心房应变值也提示AL患者的预后较差[30]。

4 结论

综上所述,CMR中LGE、native T1、ECV、T2 mapping、CMR-FT和DTI不仅可对CA患者的心脏进行形态结构和功能上的评估,还能在疾病的诊断、分型、治疗后心肌反应监测及预后评估上发挥重要的作用,为CA的诊治提供客观及定量的数据支持。而且CMR可为CA与其他能引起心肌肥厚疾病的鉴别提供可靠信息,还有许多新兴的磁共振成像技术在CA患者诊疗过程中提供新方法。相信随着CMR新技术的不断发展,未来将会在CA患者的临床诊断、精准分型及预后评估上创造巨大价值。