间歇性禁食的抗抑郁机制研究进展☆

陈宁宁 洪武△※

在抗抑郁治疗中，部分患者药物的疗效不佳，并且大多数患者在进行药物治疗和物理治疗后产生不同程度的不良反应，导致患者依从性差、起效慢和频繁换药[1]。间歇性禁食（intermittent fasting,IF）可能成为一种不良反应少的有效治疗方法。研究表明，间歇性禁食和热量限制两种方法可能会改善抑郁症状[2]。但是患者对热量限制的依从性差，而IF能发挥与热量限制相似的作用并且患者的接受度高。IF有望成为辅助治疗抑郁障碍的新策略。本文综述IF抗抑郁作用机制的研究进展，并讨论IF在抗抑郁方面潜在的临床应用，为进一步探索抗抑郁的治疗方法提供参考。

1 IF的抗抑郁作用

IF是指在不限制热量、食物成分和营养素的条件下，进食和禁食交替进行的饮食干预方式[3]。IF主要包括隔日进食（alternate-day fasting,ADF）、5∶2饮食法和限时进食（time-restricted eating,TRE）三种方法。ADF是指1 d盛宴（通常是随意饮食）和1 d禁食（摄入0 kcal到25%的能量）交替进行。5∶2饮食法是ADF的改良版，包括每周5 d盛宴（随意饮食）和2 d禁食（摄入0 kcal到25%的能量）。TRE是指与生物钟同步的每日进食和禁食时间，每天的进食时间限制在特定的小时数（通常为4～10 h），并在一天的剩余时间内禁止摄入食物[3]。

许多研究证实禁食可以降低非抑郁症患者的抑郁水平[4]，并且在抗抑郁方面有很大的潜力。早期研究显示在斋月禁食期间双相障碍患者的汉密尔顿抑郁量表得分显著下降，抑郁症状得到缓解并且没有产生不良反应[5]。最近的一项研究发现，IF改善了既往治疗无效的重度抑郁症患者的认知功能和情感症状[6]。限时进食改善了轮班工作模型大鼠的以活动减退和快感缺乏为特征的抑郁样行为[7]。就目前的研究来看，IF具有抗抑郁作用并且不良反应少，有望成为新型抗抑郁方法。

2 IF抗抑郁的作用机制

2.1 海马神经可塑性假说抑郁症患者海马脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）生成减少和cAMP反应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein,CREB）活性显著下调[8]，提高神经可塑性对抗抑郁治疗至关重要。

禁食10～14 h或更长时间会导致肝糖原储存的耗竭和脂肪细胞中甘油三酯水解为游离脂肪酸（free fatty acids,FFAs），释放到循环中的FFAs在肝细胞中产生β-羟基丁酸酯（β-hydroxybutyrate,BHB），BHB从血液输送到大脑的神经元。BHB具有信号传导功能，能激活CREB和核转录因子-κB（nuclear factor-κB,NF-κB）等转录因子，以及BDNF的表达[9]。

CREB是抗抑郁药起效的作用机制之一。动物研究发现禁食9 h可提高额叶皮质和海马的p-CREB/CREB比值，能够增加海马颗粒区的神经发生，并且禁食9 h与丙咪嗪（30 mg/kg）联合给药产生了附加的抗抑郁作用，驱动BDNF和c-Fos的下游蛋白[10]。其次，IF使神经元中AMP/ATP的比例下降，从而激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase,AMPK），进而增加CREB和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α（peroxlsome proliferatoractivated receptor-γ coactlvator-1α,PGC1α）的表达，并且上调自噬和BDNF水平[11-12]。

IF条件下谷氨酸与突触后膜受体结合导致膜去极化，并且Ca2+通过谷氨酸受体通道（主要是N-甲基-D-天冬氨酸受体）流入使激酶磷酸化并激活转录因子，包括CREB、NF-κB和激活蛋白-1，这些转录因子的基因靶标包括编码BDNF、成纤维生长因子2（fibroblast growth factor 2,FGF2）、超氧化物歧化酶2（superoxide dismutase 2,SOD2）和DNA修复酶的基因靶标，这些信号通路的激活增强了神经可塑性[13]。

研究显示在抑郁模型小鼠中，海马中过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferators-activated receptor α,PPARα）的表达显著下调[14]。N-棕榈酰乙醇胺（Npalmitoylethanolamide,PEA）可通过调控额叶皮质和海马的PPARα通路促进神经可塑性、缓解神经炎症，改善大鼠的抑郁样行为[15]。PPARα是禁食激活的关键转录因子之一[16]，并且PPARα与其启动子区的过氧化物酶体增殖反应元件相结合，直接调控CREB的转录活性[17]。

以上研究说明禁食可通过多条通路改善海马的神经可塑性而发挥抗抑郁作用。

2.2 抑制mTOR和上调自噬IF的作用机制还包括抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）和刺激自噬[18]。动物模型研究显示自噬增强剂具有抗抑郁药样作用[19]。而氯胺酮通过抑制mTOR诱导抗抑郁作用[20]，并且mTORC1抑制是禁食诱导PPARα激活所必需的[21]。说明IF可通过降低mTOR表达和上调自噬来发挥抗抑郁作用。

2.3 神经递质假说IF的抗抑郁作用机制与神经递质相关。抑郁症患者脑脊液、杏仁核、前扣带回皮质等脑区中的γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）水平降低[22]。IF期间，海马神经元网络增强了GABA的表达，IF降低神经元网络过度兴奋性并通过沉默调节蛋白3（sirtuin 3,SIRT3）的方式改善海马突触可塑性的缺陷，增强GABA能抑制性神经传递[23]。说明IF可通过调节GABA水平发挥抗抑郁作用。

研究显示禁食的抗抑郁作用能被5-HT2A/2C受体激动剂2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺盐酸盐（（±）-1-（2,5-dimethoxy-4-iodophenyl）-2-aminopropane hydrochloride,DOI）阻断，表明禁食的抗抑郁作用可能与调节5-HT2受体有关[24]。

2.4 免疫炎症调节抑郁症患者的炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin,IL）-1β、IL-6等表达水平升高，而抗炎因子IL-4、IL-8和IL-10在抗抑郁治疗后表达上调[25]。对高脂饮食大鼠的研究显示IF可降低小脑TNF-α表达，降低氧化应激标志物，平衡p-AMPK和p-mTOR并改善自噬[26]。斋月期间对肥胖男性的随机对照研究显示，禁食组与对照组相比IL-6和TNF-α的水平降低[27]。IF阻止轮班工作模型大鼠中前额叶皮质、基底外侧杏仁核和海马区胶质原纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein,GFAP）和离子钙接头蛋白分子-1（ionized calcium-binding adaptor molecule-1,IBA-1）阳性细胞数量的增加，改善由海马CA3区小胶质细胞形态学变化而引起的神经炎症反应[28]，从而改善抑郁、焦虑样行为[7，29]。这些结果说明IF可通过调节免疫炎症反应来改善抑郁。

2.5 生物钟和肠道菌群抑郁症患者常常伴有生物节律紊乱[30-31]，包括睡眠觉醒障碍、激素（褪黑素和皮质醇）节律紊乱、时钟基因的振幅降低和相位移动、肠道菌群组成和振荡失调等改变。IF可以增强进食周期节律，使生物钟激活剂和阻遏因子的振荡幅度增强，进而调节具有节律性的组织转录，并可能有助于抑郁的缓解。持续12周的限时禁食，可恢复高脂饮食喂养小鼠核心生物钟转录基因的昼夜节律，并增加包括隐色素蛋白1（cryptochrome 1,CRY1）、孤儿核激素受体超家族成员REV-ERBα、周期蛋白2（period 2,PER2）与脑和肌肉芳香烃受体核转运样蛋白1（brain and muscle aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like protein 1,BMAL1）的峰值表达水平[32]。对超重成年人限时进食的结果显示，2～18点的早期禁食方案显著增加了时钟基因BMAL1、CRY1、CRY2在上午的表达[33]。但目前尚缺乏有关间歇性禁食对抑郁症动物模型和抑郁症患者昼夜节律影响的研究。

IF可通过改善微生物群多样性、肠道屏障功能、免疫和炎症反应以及肠道菌群代谢物（如短链脂肪酸）的产生，对急性胃肠道损伤患者的肠道产生积极影响[34]。研究发现限时禁食可丰富健康男性肠道微生物群的组成，导致BMAL1和CLOCK基因转录上调，从而改善昼夜节律紊乱[35]。这提示肠道菌群也是IF抗抑郁机制之一。

2.6 改善胰岛素抵抗抑郁症与胰岛素抵抗共患病率很高，研究报道胰岛素抵抗与抑郁症的发生和严重程度成正相关，胰岛素抵抗参与了抑郁症的发生与发展[36-37]。一项纵向队列研究显示斋月禁食可以缓解2型糖尿病患者的抑郁症状[38]。IF可降低糖尿病前期患者和2型糖尿病患者的糖化血红蛋白、胰岛素水平和胰岛素抵抗。在一项持续12个月的研究中，2型糖尿病患者被随机给予5∶2间歇性禁食或持续热量限制，结果显示两组减重和糖化血红蛋白的下降程度类似，但5∶2禁食组胰岛素的下降幅度显著高于持续热量限制组[39]。ADF可以逆转胰岛素抵抗，增强胰岛素受体的敏感性并上调胰岛素/胰岛素样生长因子-1信号传导（insulin/IGF-1 signaling,IIS）通路活性[40]，提高的IIS活性可以降低mTOR通路活性[41]，并与增强神经可塑性和抗氧化应激有关。

虽然目前没有针对抑郁症伴胰岛素抵抗的禁食研究，但是目前的研究说明IF通过改善胰岛素抵抗来缓解抑郁具有很大潜力。

3 IF在抑郁症中的应用与限制

根据以上机制的综述，IF在抗抑郁治疗方面有很大的潜力并且有多方面的应用。尤其适合于伴有肥胖、胰岛素抵抗、共病糖尿病的抑郁症患者，因为肥胖和抑郁症、糖尿病和抑郁症都是双向作用的关系。并且IF可以与具有增重副作用的抗抑郁药物联合应用。

与其他的治疗方法一样，IF也会产生不良反应，但是程度轻微，包括疲劳、失眠、恶心、头痛、便秘等[42]。增加纤维摄入量可以缓解禁食期间发生的便秘[43]。需注意的是有一部分人不适合进行IF，包括孕妇或哺乳期妇女、12岁以下儿童、有饮食失调史者、体质量指数（BMI）低于18.5 kg/m2者，以及患有急性感染、肾结石、胃食管返流的患者。

4 总结与展望

综上所述，IF在抗抑郁治疗中具有很大潜力。目前关于IF的临床研究很少，IF在临床上实施有一定的难度，目前还没有研究比较哪种IF方案对抑郁症的疗效更优，需要对三种方案进行随机对照试验，并且进行长期观察，探索IF的可行性和长期疗效。未来的研究可着眼于开发疗效等同于间歇性禁食的靶向药物疗法，而不需患者实质性地改变饮食节律。