盐酸氨溴索联合泼尼松治疗特发性肺间质纤维化急性加重期患者的疗效及安全性研究

石德龙，张烈，李永鹏

中国人民解放军空军第九八六医院呼吸内科，陕西 西安 710054

特发性肺间质纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种进行性、慢性纤维化肺部疾病，是由于肺部细胞外基质过度沉积、肺组织结构异常，导致肺纤维化、肺功能降低及慢性炎症[1-2]。IPF 多发于中老年男性群体，其发病早期较为隐匿，中位生存期仅为2～3 年[3]，IPF 急性加重期(acute exacerbation of idiopathic pulmonary interstitial fibrosis，AE-IPF)的短期病死率更是高达50%[4]，提示本病预后较差。临床常在排除AE-IPF患者肺部感染的前提下，选择泼尼松作为其首选治疗药物，可抑制患者炎症反应，起到抗感染的作用[5]，但对患者肺部纤维化进展改善程度有限，因此需寻找更为有效的临床治疗方案。有研究表明，盐酸氨溴索可刺激肺泡细胞分泌肺表面活性物质，促进上皮纤毛功能恢复，保护气管黏膜分泌功能，对肺纤维化具有一定的改善作用[6-7]。目前，盐酸氨溴索联合泼尼松治疗AE-IPF患者的研究少见报道。因此，本研究通过观察盐酸氨溴索联合泼尼松治疗AE-IPF 患者的临床疗效，旨在探究其联合用药的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年6月至2021年11 月于中国人民解放军空军第九八六医院呼吸内科治疗的114 例AE-IPF 患者的临床资料。纳入标准：(1)符合IPF 诊断标准[8]，且为AE-IPF 者；(2)年龄18～65 岁；(3)神志清晰，可正常交流者；(4)临床资料完整，且均进行相关指标检测。排除标准：(1)伴有其他严重器质性疾病者；(2)合并支气管扩张、哮喘等慢性呼吸系统疾病者；(3)近1 个月内发生呼吸道感染者；(4)参与其他研究者。按治疗方法不同分组，其中55例采用泼尼松治疗者纳入对照组，59例采用盐酸氨溴索联合泼尼松治疗者纳入研究组。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究经我院伦理委员会批准。

表1 两组患者的一般资料比较[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups of patients[±s,n(%)]

表1 两组患者的一般资料比较[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups of patients[±s,n(%)]

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1.2 治疗方法 对照组患者给予辅助呼吸、纠正电解质平衡、抗凝血等常规治疗措施，并给予醋酸泼尼松片(规格：5 mg，厂家：天津力生，国药准字：H12020123)0.5mg·kg-1·d-1，连续服用1 个月后，减为0.25mg·kg-1·d-1，继续服用1 个月。研究组患者在对照组治疗的基础上给予盐酸氨溴索片(规格：30 mg，厂家：天津怀仁，国药准字：H20073934)30 mg/次，3次/d。两组患者均持续治疗2个月。

1.3 观察指标与评价(检测)方法 (1)临床疗效：治疗2个月后评价两组患者的临床疗效[9]：①显效：患者咳嗽、肺啰音等临床症状明显减轻或基本消失；②有效：患者咳嗽、肺啰音等临床症状有所缓解；③无效：患者临床症状无缓解或出现加重现象。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。(2)血气指标：于两组患者治疗前及治疗2个月后采集空腹静脉血，采用全自动血气分析仪(厂家：RADIOMETER，型号：ABL90)检测患者动脉血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)；采用脉搏血氧饱和度测量仪(厂家：美国柯惠，型号：10005941SG)检测患者动脉血氧饱和度(SaO2)。(3)炎症因子：于两组患者治疗前及治疗2 个月后采集空腹静脉血，3 000 r/min 离心15 min，收集血清，使用ELISA 法检测患者血清中转化生长因子(TGF-β1)、白细胞介素4(IL-4)、白细胞介素13(IL-13)水平。(4)肺纤维化指标：于两组患者治疗前及治疗2个月后，使用ELISA 法检测患者血清中透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原肽(PC-Ⅲ)、层黏连蛋白(LN)水平。(5)不良反应：比较两组患者治疗期间的不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS25.0软件行数据统计分析。计量资料符合正态分布，以均数±标准差(x-±s)表示，治疗前后比较采用配对样本t检验，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较 治疗2 个月后，研究组患者临床治疗总有效率为88.1%，明显高于对照组70.9%，差异有统计学意义(χ2=5.245，P=0.022＜0.05)，见表2。

表2 两组患者的临床疗效比较(例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients(n)

2.2 两组患者治疗前后的血气指标比较 治疗2 个月后，两组患者的SaO2、PaO2水平均较治疗前明显升高，且研究组明显高于对照组，PaCO2水平较治疗前明显降低，且研究组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的血气指标比较(±s)Table 3 Comparison of blood gas indicators between the two groups of patients before and after treatment(±s)

表3 两组患者治疗前后的血气指标比较(±s)Table 3 Comparison of blood gas indicators between the two groups of patients before and after treatment(±s)

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；1 mmHg=0.133 kPa。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05;1 mmHg=0.133 kPa.

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2.3 两组患者治疗前后的炎症因子比较 治疗2 个月后，两组患者的TGF-β1、IL-4、IL-13水平均较治疗前明显降低，且研究组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的炎症因子比较(±s)Table 4 Comparison of inflammatory factors between the two groups of patients before and after treatment(±s)

表4 两组患者治疗前后的炎症因子比较(±s)Table 4 Comparison of inflammatory factors between the two groups of patients before and after treatment(±s)

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.4 两组患者治疗前后的肺纤维化指标比较 治疗2 个月后，两组患者的HA、PC-Ⅲ、LN 水平较治疗前明显降低，且研究组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后的肺纤维化指标比较(±s)Table 5 Comparison of pulmonary fibrosis indicators between the two groups of patients before and after treatment(±s)

表5 两组患者治疗前后的肺纤维化指标比较(±s)Table 5 Comparison of pulmonary fibrosis indicators between the two groups of patients before and after treatment(±s)

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.5 两组患者的不良反应比较 治疗期间，两组患者的不良反应总发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.700，P=0.479＞0.05)，见表6。

表6 两组患者的不良反应比较(例)Table 6 Comparison of adverse reactions between the two groups of patients(n)

3 讨论

目前，学术界对于AE-IPF 的病因尚未有明确定论，但普遍认为内源性因素所致基础疾病进展加重、外源性因素或遗传因素与环境因素相互作用均会导致AE-IPF[10]。泼尼松在肺间质纤维化疾病中应用较为广泛，可抑制患者气道炎症反应及免疫应答。但有研究表明，泼尼松对AE-IPF 患者治疗靶点有限，对肺部多发病灶治疗效果欠佳，导致患者肺纤维化改善程度未达到理想效果[11]，因此故为改善患者预后仍需结合其他药物进行治疗。盐酸氨溴索能够促进气道黏液分泌，促进支气管纤毛运动，用于多种呼吸系统疾病。本研究结果显示，盐酸氨溴索联合泼尼松治疗AE-IPF的有效率更高。张粉红等[12]也得出相似结论，提示盐酸氨溴索联合泼尼松治疗AE-IPE 具有较好的临床疗效。笔者认为，盐酸氨溴索对肺组织具有较好的亲和力，患者耐受性较好，与泼尼松联用能够发挥药物的协同作用，因此临床效果更佳。

本研究结果显示，采用盐酸氨溴索联合泼尼松治疗的患者各项血气指标改善程度明显优于单纯泼尼松治疗患者。沈莉等[13]发现，盐酸氨溴索联合泼尼松可有效改善AE-IPF患者血气指标水平，提高患者肺功能，与本研究结果相似，表明盐酸氨溴索联合泼尼松可改善AE-IPE患者血气指标。究其原因，泼尼松可促进腺苷环化酶分泌，提高β2受体激动剂敏感度，起到收缩肺部血管，降低气道高反应，改善患者气道受阻的作用，可有效促使患者肺功能恢复[14]；盐酸氨溴索则能降低患者肺泡张力，改善患者气道黏膜纤维细胞活性，同时还可抑制痰痂形成，有助于炎性分泌物从气道排出，降低因炎症反应所致气道黏膜水肿、闭塞的发生率，有利于提高患者肺部通气功能[15]，故两者联用对AE-IPF患者血气指标的改善作用更佳。

有研究表明，肺纤维化与TGF-β1/Smads信号通路激活有关，在肺纤维化组织中，TGF-β1水平存在升高现象[16]；而在肺纤维化进程中，由于机体炎症反应被激活，抑炎细胞介质IL-4、IL-10 均处于较高水平[17]。HA、PC-Ⅲ、LN则是反应患者肺纤维化程度的重要指标，其中HA 在间质性肺疾病患者中表达水平呈升高趋势，LN 参与肺纤维化过程，PC-Ⅲ水平反映了机体胶原纤维合成及代谢情况[18]。本研究中，采用盐酸氨溴索联合泼尼松治疗的患者血清炎症指标和肺纤维化指标均优于单纯泼尼松治疗患者，表明该治疗方案可有效降低机体炎症反应，减缓AE-IPF 患者肺纤维化进程。分析原因，盐酸氨溴索通过阻断TGF-β1/Smads 信号通路，抑制TGF-β1分泌，达到抗纤维化的目的[19]，亦能够降低炎性细胞代谢水平，加速氧化产物排出[20]，与泼尼松产生协同作用，进一步缓解机体氧化应激和炎症反应。在安全性方面，两组患者治疗期间不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)，表明盐酸氨溴索联合泼尼松治疗AE-IPE 具有较好的安全性。

综上所述，盐酸氨溴索联合泼尼松可有效提高AE-IPF患者临床治疗效果，有助于提高患者肺功能水平，改善患者血气指标，还可降低患者机体炎症反应，对患者肺纤维化进程具有减缓作用，且用药安全性较高。