“神药”二甲双胍知多少

孙明利

二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物，糖友对此并不陌生。可以单药治疗，也可以联合其他类型降糖药治疗，是目前世界上处方量最大的降糖药。

二甲双胍的前世

二甲双胍与牧草“山羊豆”有着很深的渊源。1918年，有人发现“山羊豆”会增加山羊的产奶量，但有可能发生低血糖风险。人们提取“山羊豆”的活性成分山羊豆碱（异戊烯胍），发现其具有明显降糖作用，但易致低血糖，有严重毒副作用，不能直接用于临床。

1922年，爱尔兰科学家成功改造异戊烯胍结构，合成二甲双胍，于1957年上市。其可以减少胃肠道吸收葡萄糖，抑制肝糖异生，增加胰岛素敏感性，促进外周组织利用葡萄糖。目前多项指南推荐二甲双胍为2型糖尿病的一线治疗药物。60余年用药史，有充分数据证实安全性和耐受性好。主要毒副作用是胃肠道高反应性，最常见的是大便性状改变，表现为腹泻伴或不伴腹痛，多为轻微症状，不需要特殊干预可以自愈。

二甲双胍主要在小肠内吸收，服药后约6小时内在胃肠道内完全吸收。生物利用度为40%～60%，吸收后迅速分布至全身，不经肝脏代谢，没有结合物或代谢产物，以原型药形式通过肾脏排泄至尿中，半衰期为4.0～8.7小时。

食物影响二甲双胍的药物代谢动力学。高脂、高热量膳食降低二甲双胍吸收的程度和速度。因此需要增加二甲双胍剂量，以保持与空腹用药相同的治疗效果。

目前二甲双胍除了普通片外，还开发出多种剂型，如骨架型二甲双胍缓释片、渗透泵型二甲双胍缓释片、二甲双胍肠溶片，有片剂还有胶囊和针剂；有盐酸二甲双胍、磷酸二甲双胍、硝酸二甲双胍等。临床上最常见的是盐酸二甲双胍普通片和缓释片。

病情稳定的心力衰竭糖尿病患者可以用二甲双胍；老年糖尿病患者服用二甲双胍需定期监测肾功能；二甲双胍可用于10岁以上儿童或青少年2型糖尿病。美国糖尿病学会允许二甲双胍治疗妊高征患者，但我国尚未批准二甲双胍治疗妊娠妇女。血清转氨酶超过3倍正常上限或有严重肝功能不全的患者应避免用二甲双胍；肾功能不全的2型糖尿病患者，根据eGFR水平调整药物剂量。

二甲双胍的今生

二甲双胍除降糖作用外，近些年研究发现还有多种超说明书获益。

保护心脏二甲双胍可激活AMP活化蛋白激酶（AMPK），对冠心病患者缺血／再灌注损伤具有强大的心脏保护作用。二甲双胍减轻了氧化应激诱导的心肌细胞凋亡，阻止心力衰竭进展，同时激活AMPK。因此，二甲双胍可能发展成治疗心力衰竭的新疗法。

防治癌症和癌症治疗导致的心脏毒性研究表明，二甲双胍可以抑制多种癌症生长，对癌症患者心脏有保护作用，降低心血管事件发生率，延长生存期，可以防治多种癌症。文献报道，二甲双胍对人类结肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌等很多癌症有治疗作用。

二甲双胍防治癌症治疗导致的心脏毒性，研究最多的是其防治阿霉素导致的心脏毒性，可能的机制包括抗氧化应激、抗炎、抗线粒体损伤、抗能量饥饿、抗细胞凋亡和自噬失调等。阿霉素是一种高效广谱抗恶性肿瘤化疗药，但心脏毒性大大限制了其临床应用。目前右雷佐生是唯一一种经FDA批准临床用以防治阿霉素导致心脏毒性的药物，但右雷佐生有降低阿霉素疗效、骨髓抑制等严重毒副作用，使右雷佐生防治阿霉素导致的心脏毒性形同虚设。二甲双胍价格低，市场供应量充足，60余年的临床用药史提供充分证据证实其安全性和耐受性好，是防治阿霉素导致心脏毒性的最佳候选藥物。

治疗多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征（PCOS）也称为Stein-Leventhal综合征，其特征是闭经或偶尔的月经过多、多毛症、不孕不育，以及囊膜增厚大而苍白的多囊卵巢。PCOS是最常见的内分泌紊乱，6%～21%育龄妇女患有PCOS，其中大约有75%因无排卵而不孕不育。二甲双胍增加胰岛素敏感性，降低雄激素水平，提高雌二醇水平，改善PCOS患者的多毛症，促进排卵、提高妊娠率和活产率，指南推荐是治疗PCOS的二线药物。

抗衰老二甲双胍可以延缓衰老，降低衰老相关疾病的发病率，如人类神经退行性疾病和癌症等。但作用机制尚未完全清楚，同时并非所有服用二甲双胍的人都能获益。因此，二甲双胍抗衰老作用暂未进入临床，需深入研究。

此外，二甲双胍可以改善认知功能障碍，治疗阿尔茨海默病等；有减肥作用，治疗肥胖症等；可以改善肠道菌群、治疗孤独症、防雾霾、促进毛发增长治疗脱发等多种获益。

二甲双胍之所以这么神的根本原因，笔者认为主要是二甲双胍介入了能量代谢。但是我们必须清醒地认识到，目前大多处于研究和探索阶段，距离临床应用还有很长的路要走。出于用药安全考虑，服药一定要有专业医师指导。