超声检查子宫及卵巢形态与特发性真性性早熟女童性激素分泌的相关性研究

余 宣 黄 敏 谢 丽 彭月享

中枢性早熟是由于大脑中的下丘脑垂体性腺轴（hypothalamic pituitary-gonadal axis） 在青春期前被激活所致［1］，是比较常见的儿科内分泌疾病，其发病率约为1/5 000~/10 000［2］。无确定病因的中枢性早熟被称为特发性真性性早熟（idiopathic central precocious puberty， ICPP）［3］。ICPP 发生年龄通常比预期的要早，女童ICPP患病率是男童的5~10倍［4］。

女童ICPP 的发病率呈逐年上升趋势，临床表现主要以乳房和阴毛的发育等第二性征突出或提前出现为主。该病会对患儿生长发育产生负面影响，如多囊卵巢综合征、肥胖和代谢综合征等继发性疾病的发生率增加［1］。因此，早期诊断和及时治疗对ICPP 患儿尤为重要，临床实践中亟需一种更方便、有效的替代诊断方法。既往研究表明，黄体生成素（luteinizing hormone， LH）、促卵泡激素（follicle stimulating hormone， FSH）水平和女童盆腔超声检查结果是发生ICPP 的重要预测因素［5-7］。ICPP 患儿因下丘脑对性激素负反馈敏感性下降，过早分泌促性腺激素释放激素， 伴随第二性征的发育和促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone， GnRH） 分泌增加， 垂体释放的 FSH 和 LH 也增加，从而推动卵巢分泌雌二醇。GnRH 激发试验是迄今公认的ICPP 诊断金标准，已被广泛用于辅助鉴别诊断儿童性早熟，但鉴于该试验需要反复抽血化验，患儿常有抵抗情绪，且该方法只能鉴别患儿是否已经发展成为ICPP，缺乏预警机制，易错过最佳干预期，因此找到一个更适合的提前预警标志物和一种安全有效、临床实用、 重复性好并能方便推广预测的方法十分重要。子宫和卵巢可以直观反映女童的发育水平，且超声检查操作简便，容易普及，对于性早熟诊断具有重要的价值；若子宫和卵巢超声与性激素之间有较好相关性，则对于无法完善性激素检测的地区及科室进行ICPP 早期诊断有着重要的临床价值。因此，本研究旨在回顾性分析64 名ICPP 女孩子宫及卵巢多普勒超声特征，并分析其及与性激素（FSH、LH）的相关性，为ICPP的诊断提供更有价值的信息。

方法

1. 一般资料

选取2019年6月至2021年6月武汉市第三医院超声影像科收治的ICPP 患者64 例为观察组，并选取60例正常女童作为对照组。观察组纳入标准：（1）所有患儿均由于乳房增大/发育、阴道分泌物增多、阴毛出现等第二性征明显而就诊；（2）所有患儿初次就诊并经GnRH 激发试验确诊ICPP；（3）所有患儿均完善子宫及卵巢超声检查；（4）符合《性早熟诊疗指南（试行）》中女童性早熟诊断标准［8］。排除标准：（1）患有中枢神经系统疾病（感染、炎症、肿瘤、脑进水、发育异常等）；（2）由于甲状腺疾病或免疫系统疾病引起的性激素水平异常；（3）患有生殖系统肿瘤、发育异常、子宫畸形如纵隔子宫等疾病。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者或其监护人均对研究知情同意并签署知情同意书，研究中对所有患者信息进行严格保密。

2. 方法

2.1 GnRH激发试验

入院次日晨7~8 时静脉注射 GnRH 类似物醋酸曲普瑞林（丹东医创药业有限公司，批号为国药准字H20054645，规格为1 mL∶0.1 mg），剂量为2.5 μg/kg，最大剂量不超过100 μg。于开始注射前0 min 及注射后30 min、60 min、90 min 抽取患儿外周静脉血2 mL，应用 Roche E601 全自动电化学发光分析仪（瑞士罗氏公司）测定各时间点患儿的 LH、FSH 基础值及峰值水平；经 GnRH 激发试验后LH 峰值>5.0 IU/L，同时 LH/ FSH>0.6诊断为 ICPP。

2.2 超声检查

子宫及卵巢超声检查采用GE voluson E6型彩色多普勒超声实时诊断仪，采用C5-1腹部凸阵探头，频率3～5 MHz。饮水充盈膀胱后取仰卧位，置探头于下腹耻骨联合上方行二维灰阶超声；横切面上在宫角平面略下测量子宫横径，纵切面上将子宫底部、宫腔、子宫内口于同一切面上显示，分别测量子宫底外缘到宫颈内口长度（子宫长径）、垂直长径的最大径线（前后径），子宫体积＝横径×长径×前后径×0.52；于卵巢长轴最大切面测量卵巢长径、前后径，然后探头旋转90°横切，测量最大横径，卵巢体积＝横径×长径×前后径×0.52，见明显卵泡时，测量其中最大卵泡直径。子宫内膜的测量则为通过超声所获得的子宫中线矢状切面的最大厚度。研究过程中所有研究对象超声检查由同一名医师在同一型号及机型仪器上操作完成。

2.3 血清性激素检测

血清性激素检测采用Roche E601 全自动电化学发光分析仪（瑞士罗氏公司），检测试剂盒购于上海酶联生物科技有限公司。于晨时7~9 时空腹取静脉血液5 mL，静置30 min 后离心，抽取血清后与相应试剂混合均匀，采用化学发光法测量LS、FSH值。

3. 统计学分析

采用SPSS 25.0 软件包进行统计学分析，研究对象的各项计量资料以均数±标准差表示，采用Pearson 相关性分析患儿彩色多普勒超声检测结果与性激素水平的相关性。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

结果

1. 一般资料

共收集2019年6月至2021年6月我科收治的ICPP 患者64例，正常女童60例，2组患者一般资料、超声测量结果、性激素水平见表1。结果显示，2 组对象的年龄、体重指数（BMI）等基本资料无显著性差异（P＞0.05），ICPP 女童的的子宫/卵巢长径、横径、容积和FSH、LH 的激素水平显著高于正常女童（P＜0.05）。

表1 2组一般资料及超声检查、性激素测定结果

2. 超声检查结果与性激素相关性分析

患儿子宫长径、横径、卵巢长径及横径与FSH、LH 无相关性（P＞0.05）。超声检查子宫容积（FSH：r=0.572，P=0.000；LH：r=0.618，P=0.021）、内膜厚度（FSH：r=0.456，P=0.014；LH：r=0.542，P=0.000）、卵巢容积（FSH：r=0.512，P=0.011；LH：r=0.622，P=0.000）、最大卵泡直径（FSH：r=0.572，P=0.000；LH：r=0.572，P=0.012）与FSH、LH 水平具有相关性（P＜0.05），详见表2、图1。

图1 已确诊ICPP 7岁女童影像

表2 患儿超声检查结果与性激素相关性分析

讨论

目前，诊断ICPP 的金标准主要是GnRH 激发试验。尽管该试验具有高度特异性，然而，LH 增高在青春期性早熟患儿中通常出现较晚导致其灵敏度较低；另外，该法检查时间较长，且需要置入静脉导管并多次采血［9］。用无创且相对容易操作的超声检查替代GnRH 检查成为可能。盆腔超声是检查女性盆腔器官的有效手段，其使用方便且无创，还能够对盆腔各项指标进行定量测量分析，在诊断女童性早熟方面有望成为血液性激素检查的替代方法［10-11］。虽然已有研究采用超声检查诊断ICPP，但在临床实践中尚未达成共识。

既往有研究分析了ICPP 女孩超声显示的子宫和卵巢形态改变与血清LH、FSH 的关系，然而，该研究仅仅研究了子宫、卵巢容积与性激素相关性，未对子宫及卵巢各径线相关性径线分析；此外，该文献中ICPP 患儿确诊采用的是临床经验及随访状态下的排除性诊断，未能够依据最新版的《性早熟诊疗指南（试行）》中女童性早熟诊断标准进行诊断［12］；我们的研究严格服从指南标准且进行了GnRH 激发试验诊断，准确性更高。超声检查具有无创、简便和经济等优点，目前已广泛应用于临床，无明显不适，患儿依从性较好，可常规开展，其能直接观察子宫、卵巢等性激素靶器官的形态、体积及滤泡情况。在本研究中，我们比较了ICPP 患儿盆腔超声参数与FSH、LH的相关性。结果显示，子宫及卵巢横径与FSH 及LH无显著相关性（P＞0.05），而子宫容积、内膜厚度、卵巢容积、最大卵泡直径与FSH 及LH 有显著性差异（P＜0.05）（表2，图1）。有研究表明，子宫长径和子宫容积可用于有效鉴别ICPP 和女童单纯性乳房早发育（premature thelarche）［13］。青春期子宫生长并非是均匀的，有研究指出，子宫底/颈比是青春期子宫的一个重要参数，青春期前子宫呈管状，子宫底/颈比约为1，在青春期，荷尔蒙对子宫的影响使宫底突出，子宫底/颈比大于1［14］。亦有研究报道ICPP 组的子宫底/颈比更大［15］。青春期子宫的这种不均匀生长方式可能是导致本研究中子宫横径与FSH、LH 无相关性的重要原因。而子宫容积是综合和子宫长径和横径的综合指标，能够全面反映子宫的生长发育情况，本研究结果亦显示子宫容积与FSH 及LH 具有相关性。另外，我们的研究显示子宫内膜厚度与FSH 及LH 具有相关性，这与相关研究结果相似，即 de Vries等［16］的研究结果表明子宫内膜厚度有助于ICPP的诊断，且具有很高的特异性。本研究使用的盆腔超声检测方法，测量出的子宫、卵巢各项指标效能较好，与LH、FSH 相关性较好，是前人研究中较少观察到的，采用盆腔超声的方式患儿的接受程度也相对提高，8岁前的孩童还处于认知能力较弱的阶段，有创类的检查会给患儿留下阴影，让其觉得自己与一般儿童格格不入，产生身心双重伤害，不愿意接受配合治疗，而超声的方式正是目前对患儿考虑最周到的诊断方式。

卵巢形态及相关参数是诊断ICPP 重要指标。既往研究中，ICPP 组的平均卵巢容积更大，并且是一个很好的青春期发育的评估指标［17］。在本研究中，尽管卵巢长径及横径与FSH 及LH 无相关性，但卵巢容积测量值与FSH 及LH 之间具有显著差异（表2）。青春期性早熟患儿除了卵巢容积增大，通常还伴有卵泡数目增多、直径增大，随着发育进展，最大卵泡直径增大越发明显［18-19］，这可能是导致本研究中最大卵泡直径与FSH 及LH 具有相关性的根本原因。本研究证实ICPP 女童子宫及卵巢容积均明显大于正常值，与正常对照组差异有显著性。患儿卵巢内均可发现滤泡显著高于对照组滤泡率检出率，且滤泡数量及大小也有明显差异．从而间接反映了下丘脑-垂体-性腺轴启动情况。本研究表示，超声诊断可以间接反映FSH 及LH 水平，是目前最妥当处理患儿性早熟检查的方式。

本研究亦存在一定局限性：首先，本研究为回顾性分析，存在选择偏倚；其次，本研究样本量较少，对不同病情严重程度ICPP 女童未进行进一步分层分析；再次，由于超声检查机型不一、操作人员经验及方式方法不同，可能导致结果产生偏倚。上述问题有待于在后续采取多中心、前瞻性研究、加大样本量、完善患儿数据等措施加以解决并得出可靠结论。

综上所述，彩色多普勒超声可以观察性早熟女童的子宫、卵巢发育情况，子宫容积及内膜厚度、卵巢容积与FSH 及LH 有一定相关性，对于无法完善性激素检测的地区及科室进行ICPP 早期诊断有重要价值。子宫及卵巢超声有助于为ICPP 女童的诊断提供重要依据，为患儿病情提供重要的临床信息，在临床实践中具有一定应用价值。