慢性非特异性腰背痛静息态fMRI初步研究

徐 婷 王二磊 屠建春 戴德纯 沈钧康

慢性非特异性腰背痛（chronic nonspecific low back pain，CNLBP）是指在排除脊柱特定疾病（如腰椎间盘突出、椎管狭窄、脊柱外伤、脊柱炎性疾病、肿瘤等）及神经根性疼痛原因以后，存在的腰背部疼痛与不适，并超过3 个月，伴或不伴大腿牵涉痛［1］。CNLBP 约占临床慢性腰背痛的85%［2］，可致患者不同程度的日常活动受限，工作能力下降，但其潜在的神经机制目前尚未明确。

近年来，神经影像学相关研究表明，慢性腰背痛患者主要存在躯体感觉皮层、前额叶及岛叶等“疼痛矩阵（pain matrix）”的异常激活。另外，López-Solà M 等［3］认为慢性疼痛引发的负性情绪可能与默认网络（default mode network， DMN）异常的激活有关。慢性持续性疼痛改变了各脑区间的信息流动和整合，从而导致疼痛敏化及慢性化［4］。目前采用静息态功能磁共振成像（fMRI）探讨CNLBP 神经机制的相关研究文献较少，且研究结果并不一致，可能与CNLBP 病因的复杂性和临床诊断的主观性有关。有鉴于此，本研究根据2022 版中国非特异性腰背痛临床诊疗指南结合腰椎MRI 平扫，采用多个静息态fMRI 指标，如局部一致性（regional homogeneity，ReHo）、 低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation， ALFF） 及 功 能 连 接 （function connection，FC），探讨CNLBP 脑功能差异及其与临床量表间的相关性和潜在的神经机制。

方法

1. 临床资料

选取2021年12月至2022年6月就诊于昆山市中医医院康复科的31 例CNLBP 患者作为研究对象，采用Oswestry 功能障碍指数（Oswestry disability index，ODI） 及腰椎日本骨科学会（Japanese Orthopaedic Association，JOA）评分表评估腰背部相关功能、视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）评分评估腰背部疼痛程度。同时采用医院焦虑抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HADS） 排除焦虑抑郁状态。纳入标准：①年龄20~60 岁；②受教育程度≥12年；③符合2022版中国非特异性腰背痛临床诊疗指南诊断标准，疼痛时间持续＞12 周；④VAS 评分≥3 分；⑤HADS 评分<7 分（即无明显焦虑抑郁状态）；⑥MRI 扫描前停用止痛类药物1 周。排除标准：①体格检查存在明显的神经根刺激症状（如直腿抬高实验阳性、下肢肌力下降等）；②腰椎MRI平扫存在脊柱特定疾患（如腰椎间盘突出、椎管狭窄、腰椎滑脱、脊柱骨折、脊柱感染类疾病、脊柱肿瘤等）；③合并其他慢性疼痛疾病史；④左利手。

同期通过网络征集及本院职工中招募31 例年龄、性别、受教育程度及体重指数（BMI）相匹配的健康对照组（health control，HC）。HC 组无任何慢性疼痛或其他神经精神类疾病史。

本研究遵守赫尔辛基条约，得到昆山市中医医院伦理委员会批准（KZY2019-03）后按照标准指南进行。实验开始前，全部受试者均签署知情同意书。

2. 磁共振数据采集

采用GE 3.0 T 磁共振扫描仪（Discovery MR750）和8 通道头部线圈进行fMRI 数据采集。海绵垫（固定头部），耳塞 （降低噪声），嘱受试者闭眼但不要睡着，且避免思考问题。静息态fMRI 扫描参数：TR 2 000 ms，TE 30 ms，翻转角90°，视野240 mm×240 mm，矩阵64×64，层厚3.8 mm，层间距0 mm，共扫描240 个时间点，扫描时间8 min。三维高分辨T1 结构像扫描参数：TR 8.5 ms，TE 3.2 ms，翻转角12°，视野260 mm×260 mm，矩阵256×256，层厚1 mm，层间距0 mm，扫描时间292 s。

3. 数据预处理

影像数据基于MATLAB R2013b 平台，使用SPM12 （http：//fil.ion.ucl.ac.uk/spm） 和DPARSF V4.3 （http：//rfMRI. org/content/dparsf） 对静息态fMRI 数据进行预处理。步骤如下：格式转换、部分图像剔除、时间层校正、头动校正及空间标准化。ReHo 图获取：上述预处理数据先行去线性漂移，再行滤波（频率：0.01~0.08 Hz），获得标准化ReHo图，最后行高斯核（半高全宽6 mm）平滑处理；ALFF图获取：上述预处理数据先行高斯核（半高全宽4 mm）图像平滑处理，再行去线性漂移和滤波（频率：0.01~0.08 Hz）；FC 分析：选取两组间ReHo 和ALFF差异脑区作为种子点，计算其与全脑其他所有体素的FC，并将FC数据行Fisher Z转换。

4. 统计学分析

临床资料统计：应用SPSS 软件进行统计分析，性别组成用构成比进行描述，组间比较采用χ2检验；年龄和受教育年限符合正态分布，用±s描述，组间均值比较使用t检验；BMI、HADS 评分、VAS 评分、ODI 和JOA 评分不符合正态分布，用M（P25，P75）描述，组间均值比较使用秩和检验；校正阈值为P<0.05。

影像学数据统计分析：采用DPARSF V4.3 工具包行双样本t检验比较两组间ReHo 和ALFF 值，将头动参数作为协变量，结果采用GRF 进行校正（体素水平P<0.01，簇水平P<0.05）；对ReHo 及ALFF 差异脑区的FC 图进行双样本t检验，结果采用GRF 进行校正（体素水平P<0.01 或P<0.001，簇水平P<0.05）；另外，提取CNLBP 患者差异脑区FC 的Z值，使用SPSS 25.0，将其与VAS、ODI、JOA 评分及HADS评分进行Spearman相关分析，校正阈值为P<0.05。

结果

1. 临床资料结果

本研究共剔除2 例头动过大（平动>3 mm 或旋转>3°）CNLBP 患者，最终29 CNLBP 患者和31 例HC纳入研究。CNLBP 和HC 组在性别、年龄、和BMI和受教育年限方面差异均无统计学意义，两组HADS评分虽均<7 分（表明非焦虑抑郁状态），两组评分结果间存在显著差异（P<0.001），两组VAS、ODI 及FC 分析：基于ReHo 和ALFF 分析结果，选取左侧颞中回、左侧颞下回和左侧眶部额上回为种子点，计算其与全脑其他体素的功能连接。CNLBP 组与HC组相比，左侧颞中回与右侧额下回三角部FC 减低（体素水平P<0.001，簇水平P<0.05，GRF 校正）；左侧颞下回与左侧楔前叶FC 增高（体素水平P<0.01，簇水平P<0.05，GRF校正）（表3，图2）。

2. CNLBP 组差异脑区的FC 系数与临床量表相关性分析

分别提取CNLBP 组左侧颞中回与右侧额下回三角部和左侧颞下回与左侧楔前叶FC 的Z值，并与JOA 评分结果间存在显著差异（P<0.001），详见表1。

表1 CNLBP组与HC组人口学和临床资料比较

3. CNLBP 组与HC 组间ReHo、ALFF 和FC差异

ReHo 和ALFF：CNLBP 组与HC 组比较，ReHo增高脑区为左侧颞下回，未见减低脑区；ALFF 增高脑区为左侧颞下回和左侧眶额上回，减低脑区为左侧颞中回（表2，图1）。

图1 2组间ReHo差异（A）和ALFF差异（B）

图2 CNLBP组与HC组比较结果

表2 CNLBP组与HC组间ReHo和ALFF差异脑区

表3 CNLBP组与HC组间FC差异脑区

VAS、ODI、JOA 评分及HADS评分进行Spearman 相关性分析。结果显示：左侧颞中回与右侧三角部额下回FC 的Z值与VAS 评分呈正相关（r=0.527，P=0.003）、与HADS 评分呈负相关（r=-0.383，P=0.040）（图3）。

图3 Spearman相关性分析结果

讨论

疼痛是一种复杂的主观感受，主要包含感觉识别、情绪动机和认知评价三方面。在急性疼痛转为慢性疼痛的过程中，脑区的异常活动将从疼痛感觉识别相关区域转移到情绪相关回路［5］。DMN 是疼痛相关静息态脑功能网络研究中引起最广泛关注的网络之一，其主要参与了疼痛的情感和认知过程，包括情绪加工、情景记忆及认知控制等神经生理过程。本研究结果显示CNLBP 组与HC 组相比，左侧眶额上回、左侧颞中回-右侧额下回三角部、左侧颞下回-左侧楔前叶脑活动存在异常，上述脑区均属DMN［6］。杨玉婵等［7］研究发现慢性腰背痛患者主要存在DMN 功能异常连接，本研究结果与其一致。未发现伤害性感受相关的“疼痛矩阵”激活，这可能与疼痛性质的不同有关。

ReHo 和ALFF 是两个应用最为广泛的反映静息状态下自发脑活动状态的fMRI 指标［8］。本研究通过对这两个指标的计算，探究CNLBP 患者局部脑功能的改变。眶额上回位于前额叶皮质腹侧表面，是情感表达的重要脑区，也是疼痛加工的高级中枢，眶额皮质可在抑制负面情绪时激活，其负责整合痛觉情绪维度的信息，产生对疼痛的记忆和评价［9］。慢性腰背痛导致患者负性情绪增加，在本研究CNLBP 组，已排除明显焦虑和抑郁者（HADS评分＜7分），但其眶额皮质的激活可能预示存在潜在的情绪异常。同时，眶额皮质也是动机奖赏系统的重要脑区，长期疼痛刺激可使大脑奖赏系统的前额叶谷氨酸含量显著减少，进而影响奖赏效应，加重慢性疼痛，导致疼痛感受的持续存在［10］。颞中回和颞下回与认知、记忆、听觉及言语等有关，参与疼痛记忆的存储［11］。Chehadi等［12］发现慢性腰痛患者存在左颞上回和左颞中回的灰质体积减少及认知能力下降，认为慢性疼痛导致认知控制相关神经回路的功能改变。本研究显示CNLBP 组眶额皮质、颞中回和颞下回的神经元活动异常，与文献研究结果相符。上述脑区脑功能状态变化可能与患者负性情绪增加及认知功能减退有关，从而导致疼痛情感维度和认知维度的异常，加剧了疼痛的感知维度，从而导致了痛觉过敏。

FC 反映了结构分离脑区间的连接效能和相互协调作用。本研究选用基于种子点相关性方法，在CNLBP 组ReHo、ALFF 差异基础上，采用FC 探讨CNLBP 在全脑水平差异脑区功能连通性的变化。本研究结果表明左侧颞中回与右侧额下回三角部FC 降低， 额下回三角部属于腹外侧前额叶皮质（VLPFC），Domain-Specific 假设VLPFC 与颞叶皮质间存在紧密联系，Vijayakumar 等［13］研究结果表明右侧VLPFC 参与疼痛感知下调。本研究CNLBP 组左侧颞中回与右侧额下回三角部FC 明显低于HC 组，提示右侧额下回三角部活动减弱，可能造成抑制性作用减弱，导致疼痛感知增加，引起疼痛敏化。本研究采用HADS 评分剔除了CNLBP 组的焦虑和抑郁因素，但其评分仍显著高于HC 组，相关性分析表明HADS评分和左侧颞中回与右侧额下回三角部FC 系数呈负相关，提示焦虑抑郁可能与颞中回和额下回三角部之间的协同作用下降有关，这可能是CNLBP 患者存在潜在焦虑和抑郁状态的神经病理基础。本研究结果显示CNLBP组左侧颞下回与左侧楔前叶FC增高，楔前叶是DMN 重要节点脑区，在多项认知过程中发挥作用，其中包括了疼痛感知和疼痛内源性的调节［14］。因此，楔前叶功能异常，可能影响疼痛敏感性和疼痛阈值的正确识别，导致患者疼痛敏化及疼痛阈值下调。

本研究存在局限性：研究样本量较小；其次，研究为横断面设计，无法判定脑区异常改变与疼痛的因果关系及治疗前后的改变，因此，在下一步研究中将完善实验设计。

本研究结果表明CNLBP 患者存在DMN 相关脑区的功能异常，可能与疼痛的慢性化及慢性疼痛引起负性情绪有关，可能为CNLBP 临床功能评估及疗效评估提供潜在的神经影像学标志物。