腹部影像组学对乳腺癌相关骨质疏松机会性筛查的研究

汪 洋 张联合

乳腺癌和骨质疏松症在女性中属于常见性疾病，主要与体内雌激素水平密切相关。目前，乳腺癌患者在治疗时发生的一些骨相关事件，如骨质疏松症等成为人们关注的热点问题。相比于CT 检查，双能X 线（dual energy X-ray absorptiometry， DXA）被认为是诊断骨质疏松症的金标准［1］。近年来，影像组学在疾病的诊断，疗效评估及预后预测等方面取得了长足的进展。影像组学指高通量地从影像图像中提取大量信息，凭借计算机对海量数据信息进行更深层次的挖掘、预测和分析，从而辅助医师做出最准确的诊断的一种方法［2］。在乳腺癌分型中，雌激素受体（estrogen receptor， ER）阳性的患者会容易出现骨质疏松甚至骨折，在后续治疗中推荐使用内分泌治疗，骨密度的测量已经成为乳腺癌治疗前的常规检查［3］。对于ER 阳性乳腺癌患者，术前CT 是用于肿瘤TNM分期必不可少的检查方法，如果能够使用影像组学的方法准确地从CT 图像中提取有用的特征信息来预测骨质疏松，则可以避免因DXA 检查带来的辐射，同时又可以降低医疗成本。因此，本文旨在探讨基于CT的影像组学对骨质疏松的预测价值。

方法

1. 一般资料

回顾性收集本院2016年2月—2019年10月经病理确诊为乳腺癌的患者资料。所有病例满足以下条件：（1）首诊女性乳腺癌，未经过任何临床治疗；（2）治疗前2 周内存在腹部CT 检查和DXA 检查。剔除标准：（1）CT图像存在伪影，难以勾画椎体边界。（2）确诊乳腺癌前2年内因为其他肿瘤行放疗或化疗。（3）排除其他类型的骨病变。最终132 例病例资料被收集。

临床因素包括年龄、绝经状况、是否吸烟、是否存在骨折病史、是否存在长期使用糖皮质激素应用史以及常规CT 值。常规CT 值的测量方法：在轴位CT图像上选取L3 椎体的中间层面，并在骨窗上进行观察和测量。在PACS 工作站于L3 椎体松质骨中央部分的区域（不包括皮质边缘）画一个尽可能大的椭圆形感兴趣区（ROI），避免将ROI 放在衰减不均匀的区域，如后静脉丛、局灶性密度不均匀区、病变或骨折（如果L3 骨折，ROI 放在L2），以减少测量误差。每个患者的平均CT 密度以HU 为单位进行测量。CT值的测量由一位高年资医师及低年资医师不知晓分组的情况下分别独立地测量。

2. 仪器与方法

2.1 常规CT扫描

所有的腹部CT 扫描均在Sensation 64 或者GE Optima 扫描仪上进行。层厚为5 mm，管电压为120 kV，管电流为100 mA，矩阵为512×512，螺距为0.984∶1。

2.2 DXA骨密度测量

DXA 扫描采用标准的骨密度测量仪Lunar Prodigy densitometer （Advance PA + 301010，enCORE， version 14.10.022） （Madison， WI，53718， USA）进行骨密度评估。骨质疏松症的临界值在任何测量位置T评分≤-2.5［4］。

3. 图像预处理及特征提取

分别由一位高年资和一位低年资放射科医师在不知晓患者是否为骨质疏松的情况下仔细地观察和分析腹部CT 图像。图像以DICOM（Digital Imagingand Communications in Medicine））格式导入itkSNAP 软件（www.itksnap.org）。图像预处理包括降噪、平滑、矫正等操作，其中图像校正采用最小二乘法进行刚性配准。选取L3椎体中间层面进行ROI的勾画，2周后随机选取30 例病例由该高年资医师重复勾画一次。首先手工勾画ROI，排除骨密度不均匀区域，然后利用半自动工具调整ROI 边缘去除骨皮质区（图1）。将所有ROI 及原始图像导入3D Slicer （3D Slicer 4.10； www.slicer.org）软件，使用Radiomics 组件进行影像特征的提取。

图1 ROI的勾画勾画L3椎体松质骨的轮廓

4. 图像特征选择与模型的构建

使用R软件（3.4.2版）对所提取的训练组的影像组学特征进行筛选。首先，舍弃对观察者内和观察者间一致性较弱的特征。只有组内相关系数（interclass correlation coefficient， ICC）大于0.85 时，这些特征才被保留。以高年资医师第一次测量结果计入后续分析。为了减少过度拟合，并选择最有意义的影像组学特征以建立预测模型，对筛选特征进行标准化转换（Z-score 转换） 后，使用最大相关和最小冗余（maximum relevance and minimum redundancy，mRMR）和最小绝对收缩和选择算法（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）进行进一步的特征筛选。采用logistic 回归方法，根据各特征的相关系数对所选特征进行线性拟合，计算每个患者的影像组学评分。

5. 影像组学模型及综合模型的效能

将训练组中筛选出的影像组学特征直接应用于验证组中，绘制受试者工作特征（ROC）曲线，计算影像组学对骨质疏松的诊断效能。将影像组学评分与临床因素相结合构建综合模型，计算其对骨质疏松的诊断效能。通过计算不同阈值概率下的净效益，进行决策曲线分析（decision curve analysis， DCA），以评估影像组学的临床实用性。

6. 统计学分析

使用SPSS 23.0（IBM）和R 软件进行统计分析。正态分布的数据采用t检验，用均值±标准差表示。非正态分布数据用Mann-WhitneyU检验进行分析，并使用中位数和四分位数间距表示。使用ICC 检验两观察者之间测量值的一致性。采用两样本t检验对连续变量患者的特征进行共同比较。用R软件进行影像组学选择的单变量统计检验和预测模型建立的多元回归分析。使用受试者工作曲线（ROC）来比较诊断能力。2组连续变量的相关性分析采用Pearson相关性分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1. 临床特征

本研究评估了132 名乳腺癌患者，平均年龄（60.8±10.8）岁。经DXA 诊断骨质疏松41 例。经两样本t检验，骨质疏松组的平均年龄大于非骨质疏松组，骨质疏松组绝经比例大于非骨质疏松组。观察者间一致性检验在L3椎体CT值测量中具有较高的一致性（ICC=0.956）。经两样本t检验，平均CT值低于非骨质疏松组（P＜005）。单纯使用CT 值来预测骨质疏松的AUC 为0.73。按7：3 比例将病例分组。训练组92 例，经DXA 确诊骨质疏松30 例；验证组40 例，经DXA 确诊骨质疏松11 例。2 组间骨质疏松比例经卡方检验，差异无统计学意义（P=0.646）。详见表1。

表1 乳腺癌患者的临床特征

2. 影像组学特征筛选

在被提取的790 个特征中，经组内和组间一致性检验，ICC＞0.85 共575 个特征，这些特征被保留。为了减少过度拟合，选择训练组病例特征进行mRMR 分析，筛选出30 个特征。经LASSO 分析（图2），最终筛选出10 个影像组学特征用于建立预测模型。提取的特征包括2 个一阶特征和8 个纹理特征。具体特征名称及相应系数（图3）。

图2 影像组学特征筛选

图3 被提取的特征名称及系数

3. 影像组学模型及临床预测模型的建立

通过对筛选特征的加权系数求和来计算影像组学评分（图4）。根据筛选出的特征应用多元回归分析建立放射组学模型。影像组学模型在训练组中的ROC 曲线下面积（AUC）值为0.90（95%CI 0.82～0.97），验证组中的AUC 为0.89 （95%CI 0.79～1.00），表明影像组学特征能有效区分骨质疏松患者和非骨质疏松患者。

图4 影像组学评分箱图

当使用影像组学评分结合临床因素建立预测模型时，在训练组中的AUC 为0.89（95%CI 0.82～0.97），验证组中的AUC 为0.89（95%CI 0.78～0.99），详见图5。综合模型的预测性能也令人满意。使用综合模型预测骨质疏松的列线图（图6）。决策曲线表明，加入影像组学数据预测骨质疏松可以使临床获益（图7）。

图5 影像组学模型及综合模型的ROC曲线

图6 综合模型的列线图

图7 影像组学模型及综合模型决策曲线

4. 影像组学评分与DXA的相关性

将常规测量的L3 椎体的CT 值与DXA 测量得到的L3 椎体T 评分进行相关性检验，r=0.398。影像组学评分与L3椎体的T评分进行相关性分析，r=0.605。

讨论

乳腺癌由于骨转移、癌细胞的直接作用和治疗相关等因素，诱发骨量下降、骨质疏松等，导致骨折风险增加，降低了患者的生存质量。目前需要特别关注乳腺癌患者骨健康问题，特别是对于一些年轻的乳腺癌患者要引起足够重视，并尽早进行监测与干预，以提高患者长期生存质量［5］。

通过常规腹部CT 图像对L3 椎体中间层面进行ROI 的勾画，从CT 图像中高通量地提供定量信息，从而有效地预测骨质疏松患者［5］。本研究评估了腹部CT 影像组学对乳腺癌患者骨质疏松筛查的价值。影像组学评分与DXA 检查的T 评分的相关性大于单纯使用CT 值［6］。这是第一次在常规腹部CT 的基础上使用影像组学的方法来预测骨质疏松，既节约了医疗资源，又减少患者的射线照射。

众所周知，DXA 检查不能将皮质骨和松质骨区分开［7］。有研究表明［8］，在有退行性改变的情况下，DXA 常常会高估了骨密度。而我们在该研究中发现，CT 值与T 评分具有轻度相关性。CT 影像组学评估的骨密度仅针对松质骨，可以剔除皮质骨骨质增生对骨密度的影响，更客观反映骨质疏松情况，并最大限度地较少了脊柱侧弯及脊柱关节炎在DXA 检查中产生的假阴性问题［9］。

CT在骨质疏松中应用较广泛。除了常规CT扫描之外，先进的定量成像方式也可以用来研究骨质结构。定量CT （quantitative computed tomography，QCT）与DXA 相比，提供了一种单纯测量骨小梁的骨密度的方法［10］，导出的参数v-BMD 代表着真实的骨密度。但这些检查需要增加额外的射线暴露。机会性骨质疏松的筛查是指利用预先存在的诊断性CT 扫描来评估骨密度，以筛查出骨折风险增加的患者，而不需要任何额外的扫描。Lee 等［11］使用常规腹部CT进行椎体骨质疏松行机会性筛查。Perrier-Cornet等［12］研究了胸腹盆CT在类风湿关节炎患者骨质疏松机会性筛查中的应用价值，他们对照DXA 检查发现CT 值预测骨质疏松的AUC 为0.67。本文数据表明，使用L3 椎体的CT 值来预测骨质疏松的AUC 为0.73，略高于文献报道。然而，影像组学对L3 椎体提取的组学信息进行分析，预测骨质疏松的AUC 在验证组中为0.89，明显高于单纯使用CT 值［13］。基于常规腹部CT 的影像组学提供了一种简单易行骨质疏松预测的方法。该技术在观察者内和观察者间的可重复性较高，只需要花微不足道的训练时间就可以实现。影像组学不会增加成本，也不需要额外的时间进行检查，不需要特殊设备，也不需要患者接受辐射照射，是一种简便易行的骨质疏松筛查方法［14］。

近年来，影像组学越来越多地应用于骨疾病的研究。它可以应用于弥漫型和局灶性骨髓鉴别，并且用于前列腺癌骨转移和反应性硬化的鉴别［15］。我们第一次将影像组学应用于乳腺癌患者骨质疏松的机会性筛查。在本组病例中，被筛选的10个特征中，除了2个一阶特征，即平均CT 值和偏度，其余8 个均为纹理特征。因此，在预测骨质疏松方面，影像组学的纹理特征是在常规CT 值之外的重要补充。当临床特征与影像组学评分联合进行预测时，是否绝经和CT 值也作为2 个独立的预测因子被纳入最终回归分析。然而，无论在训练组还是在验证组，临床因素似乎对整个模型的效能帮助不大。可能是因为绝经和CT 值在回归模型中的系数较小，因而对模型的影响较小。

我们的研究有几个局限性。首先，这项研究存在选择偏倚，因为我们纳入了一个方便收集的样本，即乳腺癌中既做了腹部CT又做了DXA的患者。那些没有做腹部CT或DXA的患者未被纳入，可能对整体模型造成偏倚。其次，回顾性分析CT 扫描图像，样本量较小，一些骨质疏松的危险因素达不到统计学检验的最低例数，因而未能纳入回归分析。最后，这是一项单中心研究，模型的推广需要进一步的多中心的、大样本的研究来支持。总之，影像组学通过提取在乳腺癌患者常规腹部CT 图像上腰椎的组学特征，为骨质疏松提供了一种简单可靠机会性筛查方法，其诊断效能优单纯的CT值。