血清netrin-1联合脑电双频指数对重度颅脑损伤患者预后的预测效能

黎会，吴文昌，凌彬淋，吴雪松

玉林市第一人民医院神经外科，广西玉林537000

颅脑损伤属于神经外科常见多发病，其中重度颅脑损伤患者占15% ～ 20%，因伤情较普通患者更严重，其致死和致残风险显著增高，严重危害患者生存质量及生命安全［1-2］。脑电双频指数（BIS）是临床用来监测镇静深度和意识状态的常用指标。已有研究证实，实时监测BIS在重度颅脑损伤患者预后评估中具有较高的临床价值［3］。但BIS容易受到外界因素干扰，单独应用预测重度颅脑损伤预后价值有限，因此可考虑结合血清标志物来提高预测效能。神经轴突导向因子1（netrin-1）是netrins家族最早被发现的成员，在保护和修复损伤后脑组织中发挥重要作用［4］。既往研究发现，netrin-1可作为评估创伤性脑损伤病情和预后的潜在生物标志物［5］。本研究观察了重度颅脑损伤患者血清netrin-1水平及BIS变化，分析二者对患者预后的预测效能。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2020年11月—2022年10月我院收治的重度颅脑损伤患者80例作为研究对象，男42例、女38例，年龄（59.49 ± 6.27）岁。纳入标准：①符合重度颅脑损伤的诊断标准［6］，并完善相关检查；②年龄20 ～ 75岁；③受伤至送入医院时间≤12 h；④本人及监护人知情同意。排除标准：①近1年内有颅脑外伤史或手术史；②既往有脑梗死、脑出血、颅内压增高等其他脑部疾病史；③合并肾、肺、心等器官功能异常；④免疫功能或凝血功能异常；⑤随访期间失访或退出本研究。本研究已获得我院医学伦理委员会审核批准。连续随访6个月，采用格拉斯哥预后量表（GOS）［7］对预后情况进行评估，将GOS评分4 ～ 5分者纳入预后良好组（43例），GOS评分＜3分纳入预后不良组（37例）。

1.2 血清netrin-1检测 入院次日经肘静脉采集患者空腹静脉血标本4 mL，3 000 r/min离心12 min（离心半径10 cm），分离血浆和血清，将血清保留并存储于冰箱内。采用ELISA法检测血清netrin-1。操作流程参考说明书。

1.3 BIS监测 记录入院次日的BIS数据。用乙醇纱布常规清洁额部和颞部皮肤，干燥后将电极片黏贴于对应部位，环压电极片四周，分别再按压电极片5 s，然后将BIS传感器与EEG-8101多功能脑电图仪连接，进入传感器检查界面，查看传感器状态，待所有电极变绿后，进行BIS监护。

1.4 统计学方法 采用SPSS23.0统计软件。计量资料以表示，两组比较采用两独立样本t检验。计数资料以n（%）表示，两组比较采用四格表χ2检验。收集性别、年龄、身体质量指数、高血压史、糖尿病史、受伤至入院时间、受伤原因、脑损伤类型、入院瞳孔反应、脑中线移位、环池手否受压等变量进行单因素分析。采用多因素Logistic回归分析重度颅脑损伤患者预后影响因素。采用受试者工作特征（ROC）曲线评估血清netrin-1及BIS对重度颅脑损伤患者预后的预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血清netrin-1水平及BIS比较 预后良好组、预后不良组血清netrin-1水平分别为（253.06 ± 21.47）、（194.62 ± 18.52）ng/mL，BIS分别为61.03 ± 6.57、34.08 ± 4.64，预后不良组血清netrin-1水平及BIS低于预后良好组（P均＜0.05）。

2.2 血清netrin-1水平及BIS对重度颅脑损伤患者预后的影响 预后不良组年龄≥60岁、受伤至入院时间6 ～ 12 h、入院瞳孔反射异常、脑中线移位≥5 mm、环池受压患者比例高于预后良好组（P均＜0.05）。见表1。以重度颅脑损伤患者预后为因变量（预后良好=0、预后不良=1），以两组差异有统计学意义的指标和netrin-1、BIS为自变量（年龄＜60岁=0、≥60岁=1，脑中线移位＜5 mm=0、≥5 mm=1，环池受压否=0、是=1，netrin-1≤223.84 ng/mL=0、＞223.84 ng/mL=1，BIS≤47.56=0、＞47.56=1），进行多因素Logistic回归分析，结果显示，高龄、脑中线移位≥5 mm、环池受压、netrin-1≤223.84 ng/mL、BIS≤47.56是重度颅脑损伤患者预后不良的危险因素（P均＜0.05）。见表2。

表1 预后良好组与预后不良组临床资料比较［例（%）］

表2 重度颅脑损伤患者预后影响因素Logistic回归分析结果

2.3 血清netrin-1及BIS对重度颅脑损伤患者预后的预测价值 血清netrin-1及BIS预测重度颅脑损伤患者预后的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.857、0.739，两项指标联合预测AUC为0.904。见表3、图1

图1 血清netrin-1、BIS预测重度颅脑损伤患者预后的ROC曲线

表3 血清netrin-1、BIS对重度颅脑损伤患者预后的预测价值

3 讨论

随着交通运输业、建筑业等工业领域迅猛发展，每年因交通意外、高处坠落等原因引起的颅脑损伤不断增加，其发病率呈现上升趋势［8］。重度颅脑损伤是一种常见的危重症外伤性疾病，具有病情危重、进展快、预后差等特点［9］。目前临床医师主要借助影像学检查、量表评分等手段评估重度颅脑损伤患者的预后，但存在主观误差、延迟性等劣势，无法满足临床需求［10-11］。因此，寻求与重度颅脑损伤患者预后显著相关的指标是现阶段研究的热点。

netrin-1最初在背神经管发育研究中被发现，其与层黏连蛋白的结构和功能具有共性之处，可与相关受体结合后调控神经细胞的增殖、分化、凋亡等过程［12-13］。同时netrin-1作为一种高度保守的分泌蛋白，可调控相关炎症信号转导通路，减少炎症因子的合成和释放，进而发挥抑制炎症作用［14］。相关研究发现，netrin-1可调控过氧化物酶体增殖激活物受体γ/核因子κB信号通路修复神经功能缺损，抑制神经细胞凋亡，继而减轻脑损伤［15］。体外实验研究发现，采用netrin-1治疗缺血性脑卒中小鼠1周，可促进血管生成和神经恢复，减轻脑缺血损伤［16］。本研究发现，预后不良组血清netrin-1水平低于预后良好组，提示血清netrin-1水平变化与重度颅脑损伤患者的预后存在关联，与既往ZHANG等［17］研究结果一致。分析原因，netrin-1作为一种重要的炎症抑制因子，在维持中枢神经系统内环境稳态中起着关键作用，其表达下调后，脑组织炎症反应剧烈，可导致脑损伤部位缺血缺氧程度加深，促进神经细胞凋亡，影响神经元的修复。

BIS是一种将原始脑电图信号进行标准化处理后得到的量化参数，可实时监测患者的镇静深度和意识状态，BIS＞85即可判定为正常状态，BIS越低提示意识状态越差［18］。而重度颅脑损伤患者脑组织存在缺血缺氧、灌注量不足等问题，可引起意识状态改变，故BIS发生变化。已有多项研究证实，BIS与颅脑损伤患者的预后存在关联，与其他指标联合预测可提高预测的准确率［19-20］。本研究发现，预后不良组BIS低于预后良好组，提示BIS降低患者往往伴随着更高的预后不良风险。多因素回归分析显示，高龄、脑中线移位≥5 mm、环池受压、netrin-1低表达、BIS≤47.56是重度颅脑损伤患者预后不良的危险因素。这提示临床医护工作者需要对上述高危情况保持高度警惕，根据病情变化及时调整治疗策略，降低预后不良的风险。ROC曲线结果提示，血清netrin-1、BIS对重度颅脑损伤患者预后具有一定预测价值，且两项指标联合预测可提高准确性。因此，临床工作中可通过监测血清netrin-1及BIS变化筛查重度颅脑损伤预后不良的高风险人群，其打破了传统GOS的流程繁杂、主观性强等诸多局限，能够帮助临床医师更快、更准确地进行预后评估。

综上所述，血清netrin-1及BIS可作为预测重度颅脑损伤患者预后的潜在指标，且两项指标联合预测的效能更高，可通过监测两项指标筛查预后不良的高危人群，指导临床诊疗工作。但是本研究为单中心研究，存在选择偏倚，未来可设计多中心、大样本的前瞻性研究，验证以上结论。