2型糖尿病合并NAFLD认知功能障碍老年患者血清sTfR、hs-CRP、IMT、ABI变化及其意义

傅莉，郝婷，刘佩沙，周隆佾

1 成都市新津区中医医院肾病内分泌科，成都611430；2 成都市新津区中医医院功能科

认知功能包括记忆、语言、视空间、执行、计算和理解判断等方面［1］。认知功能障碍是指上述认知功能中的一项或多项受损。2型糖尿病是老年人最常见的慢性疾病之一，机体长期的高血糖及胰岛素抵抗加快了脑组织的老化，表现为以认知功能障碍为主的中枢神经系统受累。非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一种慢性肝病，脂肪发生肝脏异位可以增强氧化应激反应及炎症损伤，使机体处于低度炎症反应状态。60岁以上群体中，NAFLD患者蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分显著降低［2］。NAFLD通过增强机体胰岛素抵抗，协同2型糖尿病作用，增加认知功能障碍的发生风险。因此，了解老年2型糖尿病合并NAFLD患者认知功能障碍发生的危险因素并早期给予干预有重要意义［3］。可溶性转铁蛋白受体（sTfR）是机体铁代谢的重要评价指标之一，记忆能力下降前已经存在铁代谢异常［4］。超敏C反应蛋白（hs-CRP）可以反映机体低度炎症反应状态。颈动脉内中膜厚度（IMT）及踝肱指数（ABI）是目前临床常用的评估动脉粥样硬化程度的指标，且两者与2型糖尿病及NAFLD的发病密切相关。本研究旨在探讨血清sTfR、hs-CRP及IMT、ABI与老年2型糖尿病合并NAFLD患者发生认知功能障碍的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018年1月—2021年3月收治的212例老年2型糖尿病合并NAFLD患者作为研究对象，根据是否并发认知功能障碍分为认知障碍组40例与非认知障碍组172例。认知障碍组男24例、女16例，年龄60 ～ 78（73.47 ± 4.33）岁；非认知障碍组男120例、女52例，年龄61 ～ 76（67.18 ±5.39）岁。纳入标准：年龄≥60岁；2型糖尿病符合《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》［5］诊断标准，NAFLD符合《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年版）》［6］诊断标准，认知功能障碍诊断符合《美国精神障碍诊断与统计手册》［7］第Ⅴ版诊断标准；自愿参与研究并签署知情同意书。本研究经伦理委员会审核通过。排除标准：明确其他原因引起的认知功能障碍；明确其他原因引起的脂肪肝（如酒精性、病毒性、药物性、免疫性等）；随访期间出现其他不能继续完成本研究的其他不良事件；合并精神异常异常；合并恶性肿瘤；合并结缔组织病等。记录患者空腹胰岛素（FINS）、空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等资料。两组血糖、血脂指标差异无统计学意义。见表1。

表1 两组血糖、血脂指标比较（）

表1 两组血糖、血脂指标比较（）

组别认知障碍组非认知障碍组n 40 172 FINS（μIU/mL）14.23 ± 3.43 14.37 ± 3.35 FPG（mmol/L）5.55 ± 1.23 5.33 ± 1.61 HbA1c（%）6.63 ± 1.54 6.44 ± 1.51 TG（mmol/L）1.81 ± 0.33 1.79 ± 0.59 TC（mmol/L）5.15 ± 0.34 5.12 ± 0.68 HDL-C （mmol/L）0.99 ± 0.15 1.01 ± 0.18 LDL-C （mmol/L）3.52 ± 1.06 3.63 ± 1.17

1.2 血清sTfR、hs-CRP检测 采用ELISA法检测血清sTfR，采用免疫荧光干式定量法检测血清hs-CRP。

1.3 动脉粥样硬化相关参数检测 IMT：静息状态下，采用高分辨率日本Aloka SSD α10彩色血管多普勒超声诊断仪行左右两侧颈总动脉远端近分叉1 cm处的后壁测量IMT，≥1.0 mm为内膜增厚，≥1.5 mm定义为斑块。ABI：患者仰卧位，肱动脉血压为双侧前臂收缩压高值，踝部血压为胫后动脉或足背动脉收缩压的高值，踝部动脉压与肱动脉压之间的比值即为ABI，≥0.9为正常。

1.4 认知功能障碍程度评价 采用简易精神状态评价量表（MMSE）及MoCA评估认知功能障碍程度，其中MMSE最高得分为30分，27 ～ 30分为正常，＜27分为认知功能障碍；MoCA总分为30分，≥26分为正常。

1.5 统计学方法 采用SPSS23.0软件。符合正态分布的计量资料以表示，采用t检验。计数资料以n（%）表示，采用χ2检验。相关性分析采用Pearson线性相关分析法。影响因素分析采用多因素非条件Logistic回归（逐步后退法）。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析血清sTfR、hs-CRP、IMT、ABI对老年2型糖尿病合并NAFLD患者发生认知功能障碍的预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组sTfR、hs-CRP及IMT、ABI比较 认知障碍组血清sTfR水平和ABI低于非认知障碍组，血清hs-CRP水平和IMT高于非认知障碍组（P均＜0.05）。见表2。

表2 两组sTfR、hs-CRP及IMT、ABI比较（）

表2 两组sTfR、hs-CRP及IMT、ABI比较（）

注：与非认知障碍组相比，*P＜0.05。

组别认知障碍组非认知障碍组ABI平均0.90 ± 0.12*1.14 ± 0.12 n 右40 172 sTfR（mg/L）8.81 ± 3.36*16.79 ± 4.51 hs-CRP（mg/L）6.27 ± 1.23*4.06 ± 1.34 IMT（mm）1.31 ± 0.36*1.09 ± 0.42左0.87 ± 0.15*1.13 ± 0.10 0.93 ± 0.11*1.15 ± 0.13

2.2 血清sTfR、hs-CRP及IMT、ABI与认知障碍评分的相关性 血清sTfR、ABI与MMSE评分呈正相关（r分别为0.415、0.396，P均＜0.05），与MoCA评分呈正相关（r分别为0.428、0.388，P均＜0.05）；hs-CRP、IMT与MMSE评分呈负相关（r分别为-0.306、-0.358，P均＜0.05），与MoCA评分呈负相关（r分别为-0.311、-0.364，P均＜0.05）。

2.3 2型糖尿病合并NAFLD老年患者认知功能障碍的影响因素 两组性别、BMI、吸烟史、饮酒史、糖尿病病程、NAFLD病程、收缩压及舒张压差异无统计学意义。认知障碍组年龄高于非认知障碍组，MMSE、MoCA评分均低于非认知障碍组（P均＜0.05）。见表3、表4。建立非条件Logistic回归模型，以老年2型糖尿病合并NAFLD患者认知障碍状况为因变量（认知障碍是=1、否=0），以单因素分析中差异有统计学意义的指标为自变量进行Logistic回归，结果显示，高龄、sTfR降低、hs-CRP升高、IMT增厚、ABI降低是老年2型糖尿病合并NAFLD患者发生认知功能障碍的危险因素（P均＜0.05）。见表5。

表3 两组性别、BMI、吸烟史、饮酒史资料比较［例（%）］

表4 两组年龄、病程、血压及MMSE、MoCA评分比较（）

表4 两组年龄、病程、血压及MMSE、MoCA评分比较（）

注：与非认知障碍组相比，*P＜0.05。

组别认知障碍组非认知障碍组MoCA（分）19.86 ± 5.12*25.69 ± 4.12 n 40 172年龄（岁）73.47 ± 4.33*67.18 ± 5.39糖尿病病程（年）7.03 ± 2.65 6.88 ± 2.42 NAFLD病程（年）1.22 ± 0.41 1.18 ± 0.36收缩压（mmHg）131.36 ± 11.12 128.95 ± 11.36舒张压（mmHg）79.36 ± 8.54 80.81 ± 7.11 MMSE（分）22.43 ± 4.23*29.81 ± 2.54

表5 老年2型糖尿病合并NAFLD患者认知功能障碍影响因素的多因素Logistic回归分析结果

2.4 血清sTfR、hs-CRP及IMT、ABI对老年2型糖尿病合并NAFLD患者认知功能障碍的预测价值ROC曲线分析结果显示，高龄、sTfR、hs-CRP、IMT、ABI单独应用预测老年2型糖尿病合并NAFLD患者认知功能障碍的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.719、0.768、0.685、0.704、0.692，联合应用预测的AUC为0.859。详见表6、OSID码图1。

表6 血清sTfR、hs-CRP及IMT、ABI对老年2型糖尿病合并NAFLD患者认知功能障碍的预测价值

3 讨论

认知功能障碍是人脑记忆、言语等一种或多种功能受损的表现，其发病受多种因素影响，目前常用的胆碱酯酶抑制剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂或改善细胞代谢的药物仅能延缓病情进展，无法达到治愈［8］，因此目前认知功能障碍的治疗以预防为主。对于存在糖尿病等基础疾病的老年人群，由于糖尿病本身可促进患者认知功能障碍的发生，因此了解并控制可干预的其他危险因素对延缓认知功能障碍发生、降低认知功能障碍程度至关重要。

本研究发现，认知障碍组年龄、hs-CRP水平、IMT高于非认知障碍组，而sTfR水平及ABI低于非认知障碍组，Logistic回归分析发现，高龄、sTfR降低、hs-CRP升高、IMT增厚、ABI降低是老年2型糖尿病合并NAFLD患者认知功能障碍发生的危险因素。分析认为，随着患者年龄增加，患者本身存在脑功能退化，同时存在2型糖尿病及NAFLD可进一步增加其脑功能退化的速度［9］。一般而言，2型糖尿病认知功能障碍在发病后5 ～ 10年开始出现，而合并NAFLD后可显著缩短该时间，NAFLD患者体内常常存在糖皮质激素、胰高血糖素异常等内分泌紊乱［10-11］，通过增加机体的胰岛素抵抗程度，影响神经细胞突触的形成并降低多种蛋白质合成，最终增加认知功能障碍发生风险［12-13］。sTfR参与介导铁蛋白由细胞外向细胞内的运动，同时能够促进铁离子通过血脑屏障。正常情况下，脑组织多个部位存在一定程度的铁沉积，但严重的铁沉积会损伤认知功能［14-15］。因此，sTfR水平越低，越容易出现中枢神经系统的铁沉积，认知功能障碍发生风险越高。许旌等［16-17］研究发现，2型糖尿病及NAFLD均可显著降低sTfR水平，因此老年2型糖尿病合并NAFLD患者认知功能障碍程度更高。hs-CRP是机体炎症标志物之一。研究认为，长期的高血糖可通过炎症反应、氧化应激、糖基化终末产物蓄积等途径对中枢神经产生直接毒性作用；亦可通过引起微血管病变使局部神经元受损［18-19］。IMT及ABI是动脉粥样硬化评估常用的指标，亦是脑血管疾病发病的影响因素。有研究发现，通过严格生活方式改变可以显著降低IMT、改善ABI，但认知障碍程度无明显改善，提示动脉粥样硬化相关的认知功能障碍可能为不可逆的［20-21］。本研究进一步分析sTfR、hs-CRP、IMT、ABI与认知功能障碍程度的相关性发现，血清sTfR、ABI与MMSE、MoCA评分呈正相关；hs-CRP、IMT与MMSE、MoCA评分呈负相关。这提示sTfR、ABI降低及hs-CRP升高、IMT增厚不仅参与了认知功能障碍的发生，且可促进认知功能障碍的进一步发展，上述指标变化需引起临床重视。

预测价值分析是通过分析相关因素以便提前了解可能出现某种疾病的风险，当AUC＞0.7提示有一定的预测价值，但临床意义较低，当AUC＞0.85提示有较高的预测价值。本研究结果显示，血清sTfR、hs-CRP及IMT、ABI单独预测老年2型糖尿病合并NAFLD患者发生认知功能障碍的AUC均在0.7附近或小于0.7，提示其预测效能较低，而多指标联合预测的AUC高于0.8，提示多指标联合预测可能更适用于临床。

综上，老年2型糖尿病合并NAFLD认知功能障碍患者血清sTfR、ABI降低，血清hs-CRP、IMT增高，sTfR、hs-CRP、IMT、ABI与认知功能障碍评分相关，是认知功能障碍发生的危险因素；四项指标联合对老年2型糖尿病合并NAFLD患者认知功能障碍的发生有一定预测价值。然而本研究入选研究对象较少，确切应用效能还有待进一步验证。