基于国医大师周仲瑛癌毒理论探讨结直肠癌癌前病变的形成与进展*
2023-11-30彭海燕
徐 敏 彭海燕
结直肠癌(Colorectal cancer, CRC)是常见的消化系统肿瘤之一。2020年亚洲结直肠癌新发病例约100.94万,位于所有恶性肿瘤的第三位,而中国结直肠癌新发病例约55.55万,占亚洲新发患者总数的55%[1],严重威胁着人类的生命财产安全。目前,临床主要采用手术、放化疗以及联合靶向、免疫等综合治疗手段,术后感染、骨髓抑制、胃肠道不良反应、复发及转移等屡屡出现[2, 3]。运用中医药治疗结直肠癌在缓解肠道症状、增强机体免疫、改善生存质量等方面具有独特优势[4, 5]。中医学提倡“治未病”,未病先防、既病防变的摄生思想深入人心,如何发挥中医药优势,控制和治疗结直肠癌癌前病变,对于降低结直肠癌发病率具有重要意义。本文基于周仲瑛癌毒理论探讨结直肠癌癌前病变的形成与进展,为中医药预防结直肠癌提供思路和参考。
1 癌毒理论
癌毒理论是国医大师周仲瑛教授在六十余载的临床实践中总结出的创新性理论,他认为,癌毒是引发恶性肿瘤的特异性致病因素,是恶性肿瘤发生发展的关键[6]。癌毒受到体内外多种因素的影响,与正气亏耗、外邪侵袭、情志失调、饮食不节等有关,多以正气亏虚为始动因素,逐渐出现脏腑功能紊乱,气血津液运行滞涩,产生痰、湿、热、瘀等病理产物,日久邪实蓄积,相互搏结而酿生。癌毒一旦形成,毒性猛烈,损伤脏腑组织;伏藏隐匿,难以完全清除,病情缠绵难愈;结聚体内,损伤气血津液,不断消耗正气;妨碍津液输布、气血运行,蕴生诸邪,加重邪实积聚;癌毒与内生诸邪胶结难解,形成痰毒、湿毒、热毒、瘀毒等多种复合病理产物,毒性更为峻烈,更难消除,病情不断进展,日久化癌成结,渐生肿块;癌毒性善走窜,可随气血脉络肆意妄行,为祸他脏。
2 癌毒是结直肠癌癌前病变发病之根源
结直肠癌癌前病变是以腹痛、腹泻、便秘、便血或黏液脓血便,或伴里急后重感为主要临床症状,主要包括腺瘤和炎症性肠病两大类。病位在肠,与脾胃关系紧密,病性总属本虚标实,以正气亏虚为本,痰湿热瘀毒等邪实蕴结为标。此病发生一般以正气不足为先,受饮食、情志、外邪等因素的影响,引起脏腑功能失调,血行迟缓,津液不运,痰、湿、热、瘀诸邪内生,蕴结肠腑则传化失司,邪势鸱张则变生癌毒,毒易附邪则痰、湿、热、瘀、毒夹杂为患,蕴结肠腑,熏灼肠络,形成结直肠癌癌前病变。癌毒毒性峻烈,潜伏于肠腑,不易清除,且损伤正气,引发恶性循环。癌毒酿生是结直肠癌癌前病变发病之根源所在,癌毒伏藏隐匿、损耗正气是结直肠癌癌前病变反复发作、难以根治的重要原因。
2.1 腺瘤的病因病机腺瘤是发生于结直肠黏膜上皮的病变,是最常见的癌前病变,包括结直肠腺瘤、腺瘤病以及锯齿状腺瘤/息肉在内。中医无腺瘤的病名,根据其临床症状,将其归属于“肠覃、肠澼、积聚”范畴。肠覃最早出现在《灵枢·水胀》中:“肠覃何如……寒气客于肠外,与卫气相搏,气不得荣,因有所系,癖而内著,恶气乃起,瘜肉乃生”。张景岳在《类经》中解释:“覃,延布而深也。瘜肉,恶肉也”。明确指出了息肉的性质和特征。《素问识》曰:“肠澼二字,《素》《灵》中凡十见,多指赤白滞痢而言”。由此可知,腺瘤的产生与气血经络运行滞涩不通有关。
中医认为,痰、湿、瘀为津液气血运行受阻产生的病理因素。“水化生湿,湿聚为痰”,《医原》曰:“柔而遏者为湿邪”。《王节斋语》曰:“痰属湿,为津液所化”。李用粹认为“痰者,肠胃之液,自内而生”,痰湿致病则缠绵难愈,古有“怪病皆生于痰”的观点,痰湿性黏着,阻滞气机,经络郁遏、血行滞涩而停为瘀血。然瘀血也可影响津液的输布代谢,《血证论》曰:“血积即久,亦能化为痰水”。痰湿、瘀血相互影响,协同致病。《局方发挥》言:“痰夹瘀血,遂成窠囊”。指出了痰瘀搏结、凝聚肠络是腺瘤发生的重要因素。腺瘤的发生以正气不足为先决条件,受体内外多种因素的影响,脾运失健生痰湿,血行滞缓成瘀血,日久痰湿瘀相互搏结蕴酿癌毒,引发结直肠腺瘤。癌毒隐匿,难以清除殆尽,依附诸邪侵袭,反复损伤肠道络脉,致使腺瘤切除后屡次复发。
2.2 炎症性肠病的病因病机炎症性肠病是一种慢性、特发性、反复性的肠道炎症反应性疾病,主要由克罗恩病和溃疡性结肠炎组成。在中医学中,一般将其归属于“痢疾、肠澼、肠痈、便血”等范畴。《六因条辨》曰:“伏暑痢赤,身热口渴,腹痛窘迫,肛门如火,脉数弦滑,此湿火奔迫”。指出湿热毒火结聚肠络与炎症性肠病的紧密联系。《类证治裁》曰:“痢疾症由胃腑湿蒸热壅,致气血凝结,夹糟粕积滞,进入大小肠,倾刮脂液,化脓血下注”。点明炎症性肠病与湿、热、瘀、毒蕴结肠腑密切相关。
热为阳邪,其性炎上,《素问·阴阳应象大论》曰:“阳胜则热”“其运热,其化喧嚣郁燠,其变炎烈沸腾,其病热郁”。热邪入侵血分,聚于局部,腐蚀血肉,则引发疮疡溃烂。正如《灵枢·痈疽》所言:“寒气化为热,热盛则腐肉,肉腐则为脓,脓不泻则烂筋”。热邪易与湿、毒等邪相兼为患,阻滞络脉,搏于气血,血败肉腐化为脓血,引发诸症。《冯氏锦囊秘录》曰:“后天诸毒易辨,先天所中难明,轻则发而为疮也……总是湿火相乘,血热毒盛”。正虚脾运不健,湿浊内生,闭塞于肠,经络受阻,肠腑不得通降,郁而化热,熏灼肠腑,热盛肉腐,络损血溢,营血瘀滞,久则蕴生癌毒,毒邪结聚肠中不散,引发炎症性肠病。邪实蓄积,癌毒伏藏,损伤正气,邪正交争,此起彼伏,每于正不御邪时发病,因而炎症性肠病在临床上具有时作时止的特点。
3 癌毒是结直肠癌癌前病变成癌之关键
结直肠癌癌前病变的发生与肠道微环境的改变密切相关,进而引起慢性炎症、肠道菌群失调、屏障功能损伤等诸多异常反应,细胞不断增殖和分化,导致肠黏膜细胞异型增生,甚至癌变。在结直肠癌微环境中,炎性因子TNF-α、IL-6、IL-21、TGF-β等可以通过维持炎症状态诱导肿瘤形成,其中,炎症信号通路NF-κB、IL-6/STAT3、COX-2/PGE2、IL-23/Th17等在炎-癌转化的进程发挥了重要的调控作用[7]。在肿瘤微环境中,除了炎性因子,还包含成纤维细胞、树突状细胞、内皮细胞、转录因子、自由基等,这些细胞和非细胞元素通过复杂的交互作用,影响肿瘤的形成[8]。程海波教授等[9]认为,癌毒理论中痰湿、热、瘀、虚等病理因素分别与肿瘤微环境中酸性、炎性、缺氧、免疫抑制等相关。在结直肠癌癌前病变方面,痰、湿、瘀、热诸邪的产生很大程度上改变了肠道微环境,打破了肠腑阴阳平衡的稳定状态,诸邪互为因果,邪盛则生毒,癌毒作为邪实搏结形成的病理产物,具有猛烈性、顽固性、隐匿性、损正性、流窜性五大特性[6],是直接诱发结直肠癌癌前病变甚至癌变的关键因素。
癌变的发生是人体基因突变、基因异常表达的最终结局,目前的研究表明,腺瘤的癌变与APC、KRAS、BRAF、p53的基因突变密切相关[10]。癌前病变发展为癌是正常肠黏膜组织高度异型增生的结果,其过程离不开癌毒不断的渗透蓄积。在癌毒形成之前,正气亏虚,脏腑功能失调,痰、湿、热、瘀等病理因素结聚肠腑,侵袭肠络,腐蚀血肉,形成炎症反应,病灶内血管通透性增大,局部组织出现充血、水肿、渗液,肠黏膜上皮细胞进行自我更新与克隆增殖,引起轻度、中度异型增生,出现范围较小的溃疡、腺瘤或息肉,病症较轻,尚有逆转的可能;一旦癌毒形成,与内生诸邪搏结肠腑,形成痰毒、湿毒、热毒、瘀毒等多种复合型病理产物,又成为新的致病因素,兼具癌毒的多种性质,侵袭力更甚,破坏性更强,抑制机体免疫,病灶范围迅速扩大,刺激基因突变,进而出现基因表达异常,细胞凋亡受到明显抑制,出现免疫逃逸,增殖分化极度加快,细胞发生恶性转化,引起重度异型增生,甚至癌变。
总体来说,癌毒是引起细胞恶化的种子,正气不足是癌毒化生的启动因子,肠腑是孕育癌毒的土壤,痰湿热瘀是持续供给癌毒“营养”的环境,这一系列因素促进癌毒反复侵袭、浸润肠腑,损伤肠腑功能,破坏阴阳平衡,损耗机体正气,引起癌毒持续滋生、蓄积,附于痰湿热瘀诸邪,加速癌变进程,是结直肠癌癌前病变转化到结直肠癌的重要环节。
4 以抗癌解毒法为治疗核心
癌毒不是寻常的致病因子,其性戾顽劣、走窜不定、损伤脏腑气血阴阳,而在结直肠癌癌前病变及结直肠癌初期,肠道黏膜上皮细胞虽已出现异型增生,但此时癌毒势力尚微,正气尚能抗衡,仅侵犯本脏,辨治得当便有机会阻断其癌变进程。癌毒伏藏隐匿于机体,难以清除,导致疾病缠绵难愈,其附于诸邪,消耗正气,促进疾病进展及癌变,单纯祛除某种病邪恐不能奏效,间者并行。因而,治疗结直肠癌癌前病变及结直肠癌初期,应将祛邪视为治疗重点,以抗癌解毒法为核心,联合益气、祛湿、除瘀等法,祛邪谨记扶正,祛邪结合多法,双管齐下,有所兼顾。
4.1 抗癌解毒法运用抗癌解毒法旨在清除潜藏癌毒、减少正气损伤、控制疾病进展、防止扩散转移,可根据患者情况酌情选用清热解毒或以毒攻毒2种方式。癌毒毒势尚微者,常以黄连解毒汤、白头翁汤等清热解毒类方加减。网络药理学研究发现,白头翁汤可能通过PI3K-AKT通路调节免疫、抑制炎症反应、细胞增殖及迁移,减缓炎症性肠病发展进程[11]。处方用药以败酱草、白头翁、紫花地丁、半枝莲、白花蛇舌草、冬凌草、石见穿等为主。癌毒根深难解,则需下峻剂猛药以毒攻毒,清除稽留毒邪,此类药以虫类药、矿物药为主,可搜剔经络,内通脏腑,速至病灶,直捣癌巢,常用全蝎、蜈蚣、僵蚕、斑蝥、蟾酥、雄黄、硫磺等。因抗癌解毒所用药物多寒凉败胃,且大多毒性猛烈,需中病即止,固护后天脾胃,过则损正。
4.2 抗癌解毒法联合他法
4.2.1 益气健脾正虚脾运不健是结直肠癌前病变发病的根本,加上邪实积聚,癌毒伏藏,皆损耗人体正气,因此扶正益气健脾应贯穿治疗始终,意在“扶正以祛邪、扶正以抗癌”。张昶指出调补脾胃的必要性:“食少,专调脾胃,饮食进而气血自和,盖痢以胃气为本也”。研究证实,运用健脾益气的方法能显著降低炎性因子TNF-α、IL-6水平,改善机体症状,促进结直肠癌术后患者的恢复[12]。脾运得健,水谷精微输布正常,则清阳升,浊阴降,以参苓白术散、补中益气汤、香砂六君子汤等方剂益气健脾助运,处方用药常用太子参、党参、黄芪、茯苓、白术、山药、薏苡仁等。
4.2.2 养阴补血结直肠癌前病变患者临床常有腹泻、便血及黏液脓血便等表现,邪毒蕴积,极易损伤津液、阴血,津血同源,且脾为培补气血之脏,运化不健则气血不生,因此在治疗过程中,止血之余需重视养阴补血。临床常以槐花散、地榆汤等加减以凉血止血,以槐花、侧柏叶、仙鹤草、马齿苋等中药清肠安络宁血。相关研究表明,槐花散能抑制炎性因子IL-6、IL-17的表达,减轻结肠炎症反应[13]。滋阴养血以驻车丸、当归补血汤、归脾汤等加减,常用药物如当归、白芍、龙眼肉、熟地黄、阿胶等。研究显示,当归补血汤具有减轻炎性细胞浸润,促进肠黏膜修复,改善肠道屏障功能[14]。
4.2.3 祛湿浊之毒脾虚运化不健则湿浊内生,它是结直肠癌前病变的重要致病因素,《医宗金鉴》云:“泻皆成于湿”,故而当以祛湿为先,可协同运用淡渗、芳化、燥湿三法。渗利水湿以苓桂术甘汤加减,常用药物猪苓、海金沙、泽泻、金钱草、车前子等。脾虚生湿,湿蕴化热,燥湿常用健脾祛湿、清热燥湿之法。合理运用健脾法祛湿,能显著改善临床症状,减轻炎症反应,减少溃疡形成[15]。健脾祛湿以参苓白术散、平胃散、胃苓汤等加减,常用茯苓、薏苡仁、苍术等助脾健运以断湿之化生;清热燥湿则以黄芩汤、芍药汤加减,酌情运用黄连、黄芩、苦参、黄柏等药物清肠利湿以促湿之肃清;芳香化湿祛散湿浊,常用药物如藿香、木香、佩兰、砂仁、白豆蔻等。湿浊阻滞,气机不畅,三焦气化失常,可配伍应用枳壳、陈皮、厚朴等药物行气以助化湿。
4.2.4 清火热之毒罗天益在《卫生宝鉴》提到:“脓血稠黏,皆属于火”。《黄帝内经》言:“热者寒之”,肠中火热多为实性火热,法当清之泻之。常以葛根芩连汤、黄芩汤、连朴饮等清泄肠中火热之毒。但临床运用,也要根据患者情况决定用药,火热势轻,起病时间短,病情轻者可运用黄连、黄芩、黄柏、栀子、蒲公英、连翘等,尤其可用黄连,能减轻肠黏膜炎症,修复黏膜损伤,调节水液代谢,缓解腹痛、腹泻等症状[16];火热势重,起病时间长,病情重者可选用大黄、生石膏、番泻叶、芦荟等峻泻火热,中药大黄中含有的蒽环类物质大黄酚、大黄酸等,能有效缓解炎症反应,改善肠道溃疡、便血等症状[17]。然此类药物性偏寒凉,应用时需中病即止。
4.2.5 消痰浊之毒脾为生痰之源,朱丹溪曰:“实脾土,燥脾湿”是治痰之本,从脾论治痰具有重要意义。而此病病位在大肠,大肠与肺互为表里,生理上相辅相成,病理上互相影响,肺为贮痰之器,因而论治痰毒还需兼顾肺和大肠,常用二陈汤、异功散、金水六君煎等加减。从脾治痰常用白术、苍术、茯苓、薏苡仁、姜半夏等,从肺治痰常用浙贝母、桔梗、款冬花、白芥子、紫苏子、葶苈子等,从大肠论治常用威灵仙、大黄、槟榔等。朱丹溪还强调“善治痰者,不治痰而治其气”。痰浊阻滞气机,气行则痰消,可酌情配伍青皮、枳实、大腹皮等药物。脾虚饮食水谷不运,可少佐神曲、麦芽等缓消食积,减少痰的生成。
4.2.6 除瘀滞之毒谈及瘀血,《素问·至真要大论》云:“结者散之,留者攻之”。《血证论》曰:“凡治血者,必先以去瘀为要”。瘀血属不动之血、离经之血,当以去瘀除瘀立法。刘完素言:“行血则便脓自愈,调气则后重自除”。根据患者具体病症特点,运用活血化瘀、活血行气、活血补血及化瘀止痛之法,以桃红四物汤、血府逐瘀汤、桃仁红花煎等方剂加减。处方用药以三七、赤芍、桃仁等活血化瘀,尤其可用丹参,研究发现,丹参具有免疫调节、抑制血小板聚集、抗炎、维护肠道屏障功能等诸多药理作用[18];活血行气常用川芎、三棱、莪术、姜黄等;活血补血常用当归、川芎、鸡血藤、红花等,祛瘀而不伤正;化瘀止痛常用川楝子、延胡索、蒲黄、乳香、没药等。
5 结语
结直肠癌癌前病变进展为结直肠癌是渐变性的漫长过程。基于癌毒理论探讨,正气亏虚是结直肠癌癌前病变发生的内在基础,邪实积聚是结直肠癌癌前病变发生的必要条件,癌毒酿生是结直肠癌癌前病变发生的根源所在,癌毒伏藏是结直肠癌癌前病变反复发作的重要环节,癌毒附邪是结直肠癌癌前病变进展至癌的关键因素。运用中医药手段遏制其癌变进展,审证求因,辨证论治,尤其重视病证结合,以抗癌解毒为核心,联合运用健脾益气、养阴补血、祛湿浊之毒、清火热之毒、消痰浊之毒、除瘀滞之毒等法,攻补兼施、标本兼顾,尽最大可能发挥中医药治疗优势,以期达到预防结直肠癌的目的。