中药结合关节镜治疗痛风性膝关节炎研究进展

高 彤 段向东 齐尚锋

1 中西医对痛风性关节炎的认识

“痛风”中医病名首见于金元四大家之一元代医家朱震亨的著作《格致余论·痛风论》记载:“彼痛风者,大率因血受热已自沸腾,其后或涉冷水,或立湿地,或扇取凉,或卧当风。寒凉外抟,热血得寒,污浊凝涩,所以作痛,痛则夜甚,发于阴也”,他认为“痛风”是由先天体虚加感受外邪,致痰湿滞留经络、关节而发病。痛风相关症状的记载还见于中医学 “痹证、脚气、白虎历节风”等相关论述。国医大师朱良春提出“浊瘀痹”,他认为此病与西方医学中“gout”相当,指出痛风性关节炎患者平素有嗜酒、多食膏粱厚味的习惯,病机为脏腑升清降浊功能失衡,湿浊瘀滞内阻,痰湿阻滞经脉而发病[1]。中医药治疗此病历史悠久,留下诸多名方、验方、经验思路,资源丰富传世,供后人继承发扬。

痛风性关节炎(Gouty arthritis,GA)是因体内嘌呤物质代谢异常,血尿酸水平增高,后尿酸盐结晶(Monosodium urate,MSU)沉积于关节各处组织中引起的反复发作的关节炎症。据最新研究结果显示,国内痛风和高尿酸血症患病率分别为1.1%和13.3%,且男性发病率远高于女性水平[2,3]。GA多见于足部第一跖趾关节,也可发生于其他较大关节。患者病发后可见关节红、肿、热、痛症状,部分患者还可伴随关节功能障碍,若未能及时治疗,可造成永久性的关节损伤甚至致残。现代医学认为,GA患者长时间处于高尿酸血症状态,MSU析出沉积(多呈现针状结晶),分布在关节内各处组织。GA经饮食控制、休息等一般治疗后,症状缓解进入间歇期,在急性发作与缓解中交替。随着长时间反复发作,GA进入慢性迁延期,关节可表现为畸变,甚至致残。在GA急性发作与缓解中,固有免疫应答引起白细胞大量聚集患处,溶酶体等诱使组胺、补体蛋白、多种趋化因子释放,可使炎症因子IL-6、IL-1β、TNF-α、CRP等局部生成,触发有关免疫信号通路致使损伤;而适应免疫应答也使G-CSF及趋化因子召集白细胞,促使T细胞及IL-10、IL-12、IFN-γ、IL-17及TGF-β免疫炎症因子,Ig-M抗体致使MSU汇聚沉积,两大免疫应答协同配合发挥作用。氧化应激反应中NO-、OH-、过氧化物离子(ROO-)和醇盐离子(RO-)增多,超氧化物歧化酶和还原型谷胱甘肽降低活性,NO-等与组织中活氧结合释放过氧亚硝酸盐离子破坏正常细胞修复增生。白细胞对MSU触发的炎性反应时间延长,MSU清除被抑制,也造成白细胞超量募集,影响GA病情的转归。同时MSU沉积可导致血中钙、磷等元素代谢紊乱,缺乏骨保护素,血清骨钙素过分泌。肠道菌群影响嘌呤、尿酸的生成与排泄,也将诱发免疫炎症反应,参与GA发生[4]。

GA患者经准确诊断并规范治疗后有一定可逆性,可正常生活[5]。常规药物治疗无效的患者,痛风石甚至可造成窦道,易发生感染,这种情形应考虑选择手术治疗。关节镜术式多用于急性痛风性膝关节炎,效果明确。围手术期及后续仍以降尿酸为主的内科治疗,当前的各类西药虽可短期有效缓解局部症状,但疗效短暂,毒副作用较大且易反复发作[6]。中医药疗法相比西药治疗胃肠道刺激小,肝肾功能损害轻。本文基于中医理论同时结合现代医学理念技术,探索关节镜术后更安全有效的痛风性膝关节炎治疗方法。

2 临床治疗

2.1 西医关节镜手术治疗

关节镜有较多优势:①视野良好,镜下可观察关节内的MSU沉积及关节内各部位受累情况;②使用电动刨削、射频汽化等工具清理MSU受累组织,切除病变滑膜以缓解局部症状;③充分冲洗,大量流动的生理盐水充盈关节,带走MSU沉积物,清理更为彻底;④切口小,创伤小,发生并发症或感染可能性极低[7]。关节镜术式适用于膝关节已沉积形成一定数量或体积的痛风石,造成疼痛、功能不稳等症状,且保守治疗无效的患者,如不行手术治疗,痛风石破坏关节组织结构,造成溃烂而易发感染,还压迫关节周围神经。关节镜选择皮肤完整时进行,否则影响手术效果[8]。尿酸盐的溶解度与温度存在正相关非线性关系,相对于25 ℃时尿酸盐在水中的溶解度,升温至37 ℃时的溶解度可增至2倍,有医师手术时将生理盐水加热至37 ℃并持续灌注冲洗[9]。MSU在碱性溶液中溶解度更大,张效风等[10]报道采用低浓度碳酸氢钠溶液进行关节腔灌洗,可更好协助去除痛风结晶。

2.2 中药治疗

中医认为,GA多为本虚标实,血热为本,风寒湿邪为标,可从清热利湿思路入手。清热利湿之法相关报道较多,各地所用方剂不尽相同,均取得较好临床效果。任忠陆[11]纳入40例患者分组研究,观察组术后服用四妙散总优良率高于对照组,血尿酸(UA)、CRP、IL-6指标水平显著低于对照组。李学峰等[12]纳入72例患者,郭群生等[13]纳入64例患者分组研究,观察组术后均使用祛湿化瘀解毒定痛汤,2项研究显示观察组证候评分(关节活动度、肿胀、疼痛)均降低,治疗总有效率较高,李学峰等[12]加入膝关节Lysholm评分、UA、红细胞沉降率(ESR)、CRP评价,治疗组 UA、ESR较对照组降低明显,CRP不明显。熊其林等[14]纳入84例患者分组研究,术后观察组服用清痹活血方,总有效率高于对照组,治疗后研究组的CRP、EST、UA和lysholm评分优于对照组。王波等[15]纳入64例患者分组研究,观察组关节镜术后服用蠲痹历节清方,观察组总有效率与对照组基本相当,观察组 Lysholm 评分升高,VAS、UA降低更明显。王海侠[16]纳入92例患者分组研究,观察组术后服用清热通痹除湿方(萆薢、土茯苓、威灵仙、川牛膝等药)治疗,总有效率高于对照组,Lysholm、VAS、UA、ESR都明显优于对照组。张智等[17]纳入44例患者平均分组,观察组术后使用自制加味金黄散中药熏洗患肢,2组患者VAS、Lysholm评分、膝关节活动度较术前都有明显改善,白细胞计数(WBC)、UA、ESR、CRP降低,组间差异无统计学意义;观察组术后3个月的症状改善要优于对照组,提示GA术后行中药熏蒸治疗有益于关节功能的改善;术后为期1年的随访中,所有患者均无复发,初步证实中药熏蒸对于GA关节镜术后治疗是有效的,但中药熏蒸治疗的周期与临床疗效关系及安全性需进一步深入研究。罗玉明等[18]收治26例患者,均在关节镜术后常规治疗手段后加外用自制中药封包,所观察的各项指标在不同时间节点的差异均有统计学意义,中药封包外敷治疗膝痛风性关节炎镜下清理及滑膜切除术后取得了良好的临床效果,但此项研究样本数较少,需进一步大样本数据或多中心的研究,及前瞻性的对照研究,才有更好的说服力。总之,目前关节镜治疗术后结合中药效果良好,有较多研究数据支撑,安全性可。可根据患者疾病情况,选择适合患者的方剂,以促进患者更好康复。

2.3 中药功效及现代药理分析

四妙散是下焦湿热证的常用方,根据病情多有化裁。其中苍术祛湿健脾,疏风散寒;赤芍活血祛瘀、凉血止痛;牛膝壮骨疏络;薏苡仁清痹除湿,祛毒清瘀;土茯苓通筋除湿,清浊止痛;知母、黄柏祛湿解热毒,泻火除蒸愈疮;地龙疏络泻火,共奏利水清痹、泻热止痛之功效。多项研究表明,黄嘌呤氧化酶(XOD)是尿酸代谢重要调控酶,它可催化形成尿酸致使体内尿酸水平升高,引发症状发作,XOD还可通过级联反应诱导生成活性氧,活性氧与炎症、细胞损伤等有关[19]。而中性粒细胞是募集、浸润组织的主要炎症细胞,它促进炎症反应、疼痛和进行性组织损伤的级联放大。苍术可降低 XOD 活性有关[20],也能显著抑制IL-6、IL-8、TNF-α、COX代谢产物前列腺素E2的过度表达[21]。牛膝含有的牛膝总皂苷能够降低尿酸水平,发挥抗痛风作用[22]。赤芍含有的芍药苷、芍药内酯苷、丹皮酚等活性物能有效降低小血管中凝血因子活性及血小板、红细胞黏着附壁性,增加局部血管NO含量,起到血管舒张、稳定微循环的作用[23];秦燕勤等[24]发现芍药苷可降低炎症因子(MMP-9、IL-1β、IL-23、IL-6)的水平从而减轻炎症反应,降低炎症破坏。薏苡仁中有效成分通过降低血管通透性发挥抗炎作用,调控IKK/NF-κB信号通路,降低相关多种炎症因子分泌水平,另外薏苡仁也能使抗氧化酶活性降低,COX含量减少,说明其可通过抑制促炎性因子表达、抗氧化来发挥治疗GA的作用[25]。落新妇苷是土茯苓的主要有效成分,根据临床用药规律分析,土茯苓是治疗湿热蕴结型GA的高频药物,5-脂氧合酶(5-lipoxygenase,5-LOX)是炎性介质白三烯(Leukotrienes,LTs)生成的核心酶,一项网络药理学研究表明,落新妇苷对5-LOX有着抑制作用,PI3K作为某中心信号传导酶,牵涉免疫细胞功能的多方面功能,落新妇苷的治疗作用可能与抑制PI3K通路相关[26]。其他方剂中出现的高频中药里,黄柏提取物中黄连素为主要活性成分,能显著降低高尿酸血症模型小鼠的UA水平,并降低肝脏XOD活性,还能抑制炎症因子(IL-2、TNF-2)表达[27]。另有研究显示UA水平受胰岛素抵抗(Insulin resistance,IR)影响,具有双向调节,IR可能导致钠和尿酸在肾小管增加重吸收作用,并降低肾脏尿酸清除率诱发无症状高尿酸血症(Hyperuricemia,HUA)[28]。2项动物实验研究表明,黄连素能调整胃肠道双歧杆菌和乳酸杆菌等益生菌丰度,通过促进有益菌增殖和改善其他微生物环境,加速新陈代谢,减轻因肠道菌群失调可能导致的炎症反应[29,30]。威灵仙祛湿止痛,效专力猛,可作为治疗各类痹证的要药,其能降低UA水平、减少MSU沉积和炎性细胞浸润反应,可能与其抑制TNF-α炎症因子和COX-2活性有关[31]。

3 结语

本文从临床研究出发,根据中西医对GA不同角度的认识,结合文献发现治疗关节镜术后结合中药治疗痛风性膝关节炎的方药,以四妙散为代表,苍术、赤芍、牛膝、薏苡仁、土茯苓、黄柏等中药材包含落新妇苷、黄连素、槲皮素、牛膝总皂苷、芍药苷等中药单体抗炎作用主要通过抑制PI3K通路、IKK/NF-κB通路,COX-2蛋白过度表达,降低关节滑液或血清炎症因子(TNF-α、NO、IL-6、IL-8、IL-1β、IL-23、MMP-9等)水平;通过抑制XOD关键酶活性以减少尿酸生成;促进尿酸转运蛋白和肾小管重吸收增加尿酸排泄;芍药苷、芍药内酯苷等物质可稳定微循环,甚至有些中药单体通过调控IR及增加肠道有益菌群丰度进而降低血尿酸水平。现代医学微创术式关节镜可去除膝关节中目视下大部分尿酸盐沉积物,再与中医药结合协同治疗,以求“标本兼治”。中医药是几千年来中华民族与疾病长期斗争,经过历代医家实践积累,汇聚前人经验教训而形成的宝贵物质及精神财富,是中华民族传统文化里不可或缺内容。目前西药仅能短暂缓解GA症状,难以根治,且长期服用化学合成药物后易产生耐药性和毒副作用的情况相比,中药已通过多项研究证实可通过多靶点、多途径治疗GA,部分中药单体被证实在缓解GA急性发作症状同时还有保护肝肾功能、减轻胃肠道反应的作用。目前,针对GA的中药方剂的研究仍不够丰富,未来将随着后续科研水平提升,更深入地研究发现更多、疗效更好的中药和方剂用于治疗GA,且应注重符合临床实际运用的中药成果转化,为医生和GA患者带来更多选择。