颈髓弥漫性中线胶质瘤伴H3 K27 改变一例并文献复习

董文洁，周凤瑜，周青，薛彩强，张鹏，周俊林*

本文为回顾性研究，遵守《赫尔辛基宣言》，经过兰州大学第二医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：2023A-169。

患者女，51 岁，因“左上肢麻木、无力4 个月”于2023年2月至兰州大学第二医院就诊，患者自述于入院前4 个月无明显诱因出现左上肢麻木、无力，伴右半躯干及右下肢不适感，近日加重。专科检查：颈部各棘突压痛、叩击痛阴性；双上肢皮肤浅感觉减退，左侧为著；双侧上肢肌力4级，双侧肱二头肌反射、肱三头肌反射、桡骨膜反射亢进，双侧霍夫曼征（+），双下肢肌力4 级，双侧膝腱、跟腱反射亢进，双侧Babinski 征（-）。实验室检查未见明显异常。影像表现：CT检查示颈2椎体（C2）节段椎管内见等稍高密度影，边界欠清（图1A）；MRI示C1～C2水平脊髓见椭圆形占位，呈等T1信号（图1B）、稍长T2信号影（图1C），信号均匀，T2加强脂肪抑制序列呈稍高信号（图1D），增强扫描肿块轻度强化，大小约1.2 cm×1.7 cm×2.4 cm，形状较规则，边界欠清，无囊变坏死，无瘤周水肿（图1E、1F）。影像学诊断考虑星形细胞瘤。

图1 女，51岁，弥漫性中线胶质瘤伴H3 K27 改变。1A：CT 横轴位扫描可见颈2 椎体（C2）节段椎管内一可疑等稍高密度影，边界欠清；1B：MRI矢状位扫描可见C1～C2 水平脊髓内椭圆形占位，T1WI 显示肿瘤实性部分呈等信号；1C：T2WI显示肿瘤实性部分呈稍长信号；1D：T2 加强脂肪抑制序列呈稍高信号；1E：MRI 矢状位增强扫描见肿块呈轻度强化；1F：MRI横轴位增强扫描肿块呈轻度强化；1G：病理图（HE ×200），镜下可见分化好的肿瘤性星形细胞，瘤细胞弥漫分布，细胞密度中等增加，细胞核轻-中度异型，核分裂象罕见，坏死及微血管增生未见；1H：免疫组化图，瘤细 胞 H3 K27M（+） EnVision 法 。1I： 免疫组化图，瘤细胞 H3 K27me 3（-） EnVision 法。Fig.1 Female, 51-year-old, diffuse midline gliomas with H3 K27 alterations.1A: CT scan shows a suspicious equal slightly high density shadow in the cervical 2 vertebral canal (C2) segment, with unclear boundary; 1B: Sagittal MRI scan shows an oval mass in the spinal cord at the C1-C2 level, and T1WI shows isointensity in the solid part of the tumor; 1C: T2WI shows slightly long signal intensity in the solid part of the tumor; 1D: T2 enhanced fat suppression sequence shows slightly high signal;1E: MRI sagittal enhanced scan shows that the mass is slightly enhanced; 1F: The mass is slightly enhanced in the transverse axial enhanced MRI; 1G: Pathological picture (HE ×200), microscopically,well-differentiated neoplastic astrocytic cells are diffusely distributed with moderately increased cell density, mild to moderate nuclear atypia, rare mitotic figures,necrosis and microvascular proliferation are not observed; 1H: Immunohistochemical map, tumor cell H3 K27M (+) EnVision method; 1I: Immunohistochemical map, tumor cells H3 K27me3 (-) EnVision method.

手术及病理：行椎管内病损切除术，以C2棘突为中心做后正中切口，常规剥除瘤体，送病检。术中标本见灰白灰褐色组织，大小约3.5 cm×3.0 cm×1.5 cm。免疫组化染色：瘤细胞示H3 K27M（+）、GFAP（+）、Vimentin 灶（+）、S-100（+）、ATRX（+）、olig-2 部分（+）、Syn 部分（+）、INT-1（弱+）、Ki-67（3%+）、p53（2%+）、H3 K27me3（-）、EMA（-）、CKp（-）、NeuN（-）、IDH-1（-）。分子检测：O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶（+）、1p/19q 基因未缺失、异柠檬酸脱氢酶野生型、BRAF 基因野生型（图1G）。病理诊断：（C1～C2）弥漫性中线胶质瘤，伴H3 K27改变（中枢神经系统肿瘤分类WHO 4级）。

讨论弥漫性中线胶质瘤H3 K27M 突变型是2016 版WHO 中枢神经系统肿瘤分类中提出的一种新的胶质瘤亚型[1]。2021 版中枢神经系统肿瘤WHO 分类中，将其分类名称修订为弥漫性中线胶质瘤伴H3 K27改变[2]。

脊髓弥漫性中线胶质瘤伴H3 K27改变是一种罕见的脊柱恶性肿瘤，预后极差。既往国内共报道37例，且现有病例多位于胸腰段，颈段仅报道5例，国外弥漫性中线胶质瘤伴H3 K27改变位于脊髓的报道率约为11%～29%[3]。目前，有关颈髓弥漫性中线胶质瘤伴H3 K27 改变的相关临床、影像文献资料及预后随访信息均较少。本文旨在阐述颈髓弥漫性中线胶质瘤伴M3 K27改变的相关影像、临床特征，以期提高该病术前诊断水平及相关临床认识，便于临床进一步制订、优化诊疗方案。

2018 年中枢神经系统肿瘤分类分子信息及实践方法联盟-非WHO 官方组织（cIMPACT-NOW）发布了更新版的诊断标准，该肿瘤必须符合：（1）肿瘤位于中枢神经系统的中线结构；（2）肿瘤具有胶质瘤的组织学改变；（3）肿瘤呈弥漫性生长；（4）存在H3 K27M 的突变[4]。研究表明，伴H3 K27改变的弥漫性中线胶质瘤发病部位绝大多数集中在丘脑、脑桥或脊髓等中线结构，少数可发生于第三脑室、下丘脑、松果体区和小脑。患者多为儿童，少见于成人，而成人肿瘤往往发生于脊髓[5]，既往国内报道病例多位于胸腰段，仅见5例报道位于颈段（表1），患者多为成年人，未见明显性别差异，尚无研究证明该病发生率与性别是否具有相关性。临床症状多表现为肢体运动、感觉障碍。本例患者为中年人，肿瘤位于颈髓，极为罕见，基本符合其流行病学特征及临床表现。弥漫性中线胶质瘤伴H3 K27 改变的患者预后极差，中位生存期仅为1.04 年[6]。同时，SEKI 等[7]报道，排除颈髓病变患者与包括颈髓病变的所有患者预后差异有统计学意义，NAKAMURA 等[8]报道，颈髓肿瘤患者的预后明显较胸脊髓肿瘤患者差，提示颈髓病变因素与脊髓弥漫性中线胶质瘤预后存在相关性。本例患者术后肢体运动及感觉障碍有一定恢复，术后六个月仍存在左侧肢体麻木无力，恢复效果不佳，远期预后有待后期随访。

表1 颈髓弥漫性中线胶质瘤伴H3 K27改变的病例报道Tab.1 Case report of diffuse midline glioma of cervical spinal cord with H3 K27 alterations

MRI 是伴H3 K27 改变的弥漫性中线胶质瘤术前诊断的主要检查方法，由于肿瘤发病部位不同，影像学表现高度可变。文献报道位于颈髓的伴H3 K27改变的弥漫性中线胶质瘤经MRI扫描，病变多呈梭形长段，边界较清楚，T1多呈低或等信号、T2呈高信号，信号均匀，增强扫描轻中度强化[13]，与位于颅内的病灶相比，位于颈髓的病灶明显水肿、出血、坏死、囊变并不常见，影像检查多提示肿瘤为低级别可能性大，可能与脊髓组织结构较为致密有关[10]。由于缺乏样本数量，尚无文献研究分析颈髓段病变与脊髓其他节段病灶的影像学特征差异性。本例患者肿瘤呈等T1 稍长T2 信号影，信号均匀，增强扫描肿块轻度强化，无明显出血、囊变和坏死，与既往报道相符。研究发现位于脊髓的病灶可伴发脑脊液播散，可见软脊膜、软脑膜或室管膜增厚强化[10]，对临床术前诊断也具有一定价值，颈髓段病灶该特征阳性率有待考证。另有文献提出位于颈椎的肿瘤在成像中表现为脊髓内扩张性FLAIR高信号，并可伴有内部强化和弥散降低[14]。

该肿瘤的诊断有赖于病理学检查是否存在H3 K27的改变，而弥漫性中线胶质瘤伴H3 K27改变较特异性的有 H3 K27M 的三甲基化（H3 K27me3），H3 K27me3 的减少是 H3 K27M 突变的主要驱动原因[15]。值得注意的是，由于H3 K27me3表达的缺失并不具有特异性，H3 K27me3 的免疫组织化学结果必须与 H3 K27M 免疫组织化学结果结合使用进行诊断[16-17]。本例患者结合两项特征性免疫组化检查结果，可明确其诊断。

鉴别诊断：（1）星形细胞瘤。星形细胞瘤占成人髓内肿瘤的24%～30%，常位于脊髓偏侧、后部常见，病灶多呈浸润性生长，累及多个脊髓节段，甚至脊髓全长，与正常脊髓组织分界不清，38%可发生囊变，钙化少见，增强扫描多呈散在斑片状不均匀轻度强化，T1WI 和T2WI 病灶实质的信号分别以不均匀的等、低和等、高为主。（2）室管膜瘤。室管膜瘤是成人最常见的髓内肿瘤，可发生于全段脊髓，颈髓常见，其次是脊髓圆锥和马尾，常位于脊髓中央，以膨胀性生长为主，肿瘤与邻近脊髓组织分界较清，影像学表现可有“帽征”、肿瘤头端或尾端脊髓反应性囊变，T1WI 信号稍低，T2WI 呈不均匀高信号,增强扫描后，实质病灶明显均匀强化。（3）血管母细胞瘤。血管母细胞瘤发病年龄较大，肿瘤生长缓慢，病程长，导致脊髓空洞发生率高，血供丰富，肿瘤内部或周围流空血管影为其特征性表现，T1WI呈混杂或低信号，T2WI呈高信号，瘤结节多位于脊髓背侧，增强扫描明显强化，病灶可表现为囊伴结节。约1/3患者合并有希佩尔-林道综合征。（4）淋巴瘤。淋巴瘤多见于中老年男性，病灶多位于硬脊膜后侧或外侧，肿瘤呈包鞘状环绕脊髓生长，脊髓呈向心性狭窄或偏心性移位。病灶一般在T1WI呈等或低信号，T2WI呈等或稍高信号，信号较均匀，偶见囊变，增强扫描不均匀强化，多呈“握拳”状或“团块”状强化。

综上，颈髓弥漫性中线胶质瘤伴H3 K27 改变是一种罕见的、预后极差的脊柱恶性肿瘤，且临床预后、影像特征明显区别于其他部位病灶。MRI 检查对其术前诊断具有一定特征性，当颈髓肿瘤呈梭形生长，边界清晰，在MRI 上表现为T1 低或等信号、T2 高信号，增强扫描轻中度强化，无明显水肿、出血、坏死、囊变的均匀信号影时，应考虑弥漫性中线胶质瘤伴H3 K27 改变可能，结合成年人发病等流行病学特征可初步诊断，有助于临床综合考虑手术治疗可行性与必要性，以制订进一步诊疗计划。明确诊断仍需结合病理胶质瘤的组织学改变及免疫组化H3 K27M（+）及H3 K27me3（-）表现。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：周俊林设计本研究的方案，对稿件重要内容进行了修改，获得了国家自然科学基金、甘肃省科技计划项目和中华国际医学交流基金会2021 SKY 影像科研基金的资助；董文洁起草和撰写稿件，获取、分析或解释本研究的数据；周凤瑜、周青、薛彩强、张鹏获取、分析或解释本研究的数据，对稿件重要内容进行了修改；全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。