恩替卡韦联合乙转灵治疗乙型肝炎肝纤维化患者LSM 值与中医证候积分的相关性研究*
2023-11-29叶苗青唐颖慧杨跃青何瑾瑜薛敬东李粉萍
叶苗青,唐颖慧,杨跃青,何瑾瑜,薛敬东,李粉萍
陕西省中医医院,陕西 西安 710003
肝纤维化是各种慢性肝病发展过程中常见的一个发展阶段。在我国,病毒性肝病,尤其是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是导致肝纤维化最重要的原因[1-2]。据统计,目前在我国慢性HBV 感染者有7000 多万人,其中慢性乙型肝炎患者约有2000 万~3000 万例[3-4]。肝纤维化是各种以细胞外基质(extracellular matrix,ECM)重塑为特征的病理过程[5]。肝纤维化的形成比较复杂,目前治疗慢性肝炎的方法,主要包括去除致病因素、阻止肝脏细胞炎症、调节机体免疫机能、阻止ECM 肝内过多堆积、改善肝脏微循环障碍、改善肝脏代谢、阻止其他病变的产生等[6-8]。瞬时弹性扫描(Fibroscan)是目前全球最先进、新型的评估及诊断肝纤维化的技术,无创性的通过测定肝脏硬度值来评估慢性肝脏疾病患者肝纤硬化程度,对肝脏硬化的程度进行量化,与肝活检相比具有安全无创、操作简便、重复性好及价格低廉等优势。肝脏硬度值(liver stiffness measurement,LSM)越 高,肝 脏 纤 维 化 程 度 就 越 重[9-10]。用Fibroscan 对中医证候进行佐证,有助于阐明中医证候的实质,目前的评价指标是LSM 值,Fibroscan 检测结果主要应用肝脏瞬时弹性硬度的结果,在一定程度上反映肝脏纤维化的情况[11-12]。因此制定精确的标准,将Fibroscan与中医证候结合,量化肝脏纤维化程度的相关指标,仍需进一步深入研究。笔者将从衡量肝脏纤维化程度的LSM 值切入,探讨乙型肝炎肝纤维化患者LSM值与中医证候的相关性。现报道如下:
1 资料与方法
1.1 临床资料选择2016年12月至2018年1月在陕西省中医医院肝病科门诊就诊的患者,按就诊顺序,将符合乙型肝炎肝纤维化西医诊断标准及肝郁脾虚、肝肾阴虚证中医辨证标准的80 例患者,按单盲随机方法分为对照组和观察组,各40例。观察组中男26 例,女14 例;平均年龄(44.30±12.84)岁;平均病程(14.03±8.93)年;平均LSM 值(10.12±5.66)db/m。对照组中男29例,女11例;平均年龄(41.85±13.19)岁;平均病程(13.98±9.61)年;平均LSM值(9.88±6.42)db/m。两组患者性别、年龄、病程等基线水平比较,差异无统计学差异(P>0.05),具有可比性。
1.2 诊断标准1)肝肾亏损、脾虚挟瘀证诊断标准参照《慢性乙型肝炎中医诊疗专家共识(2012年1 月)》[13]《肝纤维化中西医结合诊疗指南》[14]及《中药新药临床研究指导原则》[15],并结合临床;2)慢性乙型肝炎诊断标准参照《慢性乙型肝炎防治指南(2019 年版)》[16];3)肝纤维化诊断标准参照《肝纤维化中西医结合诊疗指南》[14]。
1.3 纳入标准纳入:1)符合慢性乙型肝炎肝纤维化诊断标准且属肝肾亏损、脾虚挟瘀证者;2)有抗病毒治疗指征者;3)年龄18~65 岁,性别不限;4)近期未进行过抗病毒治疗或已口服恩替卡韦分散片抗病毒治疗者;5)患者知情同意并签署知情同意书者,本研究经过医院伦理委员会审核(批准号:GBK2017.YYQ1.1)。
1.4 排除标准排除:1)合并感染其他病毒性肝病者;2)合并其他慢性重型肝炎、肝硬化、肝癌等严重或终末期肝病者;3)伴有心、肾、肺、内分泌、血液、代谢、免疫及胃肠道原发病且药物控制不稳定者或精神病者;4)妊娠或哺乳期妇女;5)过敏体质或对所用中药过敏者;6)正在使用其他核苷类药物抗病毒治疗且有效者。
1.5 治疗方法对照组给予恩替卡韦分散片(正大天晴药业集团股份有限公司,国药准字H20100019,规格:0.5 mg/片)口服,每次0.5 mg,每日1 次。观察组在对照组治疗基础上给予乙转灵片(陕西省中医医院,陕药制字Z20130061,规格:100片/瓶)口服,每次5 片,每日3 次。两组均以连续用药24 周为1 个疗程。在服药期间禁饮酒,注意休息,治疗结束后。
1.6 观察指标
1.6.1 影像学指标 于治疗前及治疗12、24周后采用瞬时弹性成像技术(transient elastography,TE)检测两组患者LSM 值。检查仪器为法国Super Sonic Imagine公司生产的Aixplorer,M 型探头。检测时患者取仰卧位,右手置于颅后,暴露肝右叶区的肋间隙。取剑突水平线、右腋中线及肋骨下缘所包围的区域为检测区域。探头垂直紧贴于皮肤,于肋间隙选定测量位置,检查者按探头按钮开始采集图像并获得测量值。10 次成功测量值的中位数即为最终测量值(单位:kPa),有效TE 检测的评价指标为:对于有效的Fibroscan 检测,要求操作成功率≥60%且四分位数间距/中位数(IQR/M)≤0.3。但LSM<7.1 kPa 时,即使IQR/M>0.3,其结果也被认为是可靠的[17-18]。
1.6.2 中医证候积分 参考《中药新药研究临床指导原则》[15]拟定中医证候积分标准。症状包括:胁肋隐痛,腰膝酸软,口干咽燥,手足心热,食后腹胀或腹胀午后加重,倦怠乏力,食欲不振,大便稀溏或时溏时干,舌红,苔少或无或舌质淡暗,有瘀斑。将上述症状分为重度、中度、轻度,分别计为6、4、2分。于治疗前及治疗后12、24周各记录1次。
1.6.3 临床疗效[15]临床痊愈:临床症状及体征均消失,中医疗效指数≥95%。显效:临床症状及体征基本消失,中医疗效指数≥70%,且<95%。有效:临床症状及体征均明显减轻,中医疗效指数≥30%,且<75%。无效:临床症状及体征均无明显改善,甚至加重,中医疗效指数<30%。
疗效指数=[(治疗前中医证候积分-治疗后中医证候积分)/治疗前中医证候积分]×100%。
总有效率(%)=[(临床痊愈+显效+有效)例数/总例数]×100%[19]
1.7 统计学方法本研究数据均采用Epidata 3.0进行数据录入管理,采用SPSS 19.0软件统计分析,计量资料以±s表示,采用t检验;其中计数资料应用χ2检验,等级资料应用非参数检验中的秩和检验。P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 LSM 值观察组治疗12、24 周时LSM 值显著下降,与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)。对照组治疗12周时LSM值下降,与治疗前比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗24 周时与治疗前比较,差异有统计学意义(P<0.05)。观察组治疗12、24周时LSM值较对照组明显降低,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 两组不同时间点LSM数值较(±s) kPa
表1 两组不同时间点LSM数值较(±s) kPa
注:*表示与同组治疗前比较,P<0.05,△表示与对照组同期比较,P<0.05
24周6.78±3.93*△8.42±4.07*组别观察组对照组例数40 40治疗前10.12±5.66 9.88±6.42 12周7.91±4.18*△8.72±4.75
2.2 中医证候总积分与LSM的关系治疗24周,观察组LSM 值较对照组降低幅度大,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
表2 两组治疗后中医证候总积分、临床疗效与LSM关系比较
2.3 总有效率与LSM 的关系治疗后观察组总有效率高于对照组(P<0.05)。经治疗后,总体有效率越高,LSM值越低。见表2。
3 讨论
肝纤维化的形成机制十分复杂,目前并没有完全明确,故临床治疗肝纤维化方面两组数据相差不大,差异是否有统计学意义[19]疗效并不理想。
恩替卡韦(entecavir,ETV)可以有效抑制病毒HBV在机体内的复制[20-23],是目前最快的抑制病毒复制的核苷类药物之一,也是指南推荐的一线抗乙肝病毒用药之一,具有良好的安全性和低的耐药性。快速抑制体内病毒复制可以促进肝细胞表面靶抗原的减少,减少肝细胞的自身免疫反应和肝细胞损伤,并降低肝坏死的程度和肝脏炎症。
乙转灵片由柴胡、山萸肉、制何首乌、蒺藜、黄芪、太子参、忍冬藤、酸枣仁等中药经现代制药工艺研制而成,具有滋补肝肾、健脾活血的功效。该药基于祖国医学“精气夺则虚”的理论,在治疗中加强扶正固本,突出养肝益肾,疏肝养肝,健脾益气、化瘀解毒的功效,起到调整体内阴阳不平衡,提高人体免疫力的作用。该方清补结合,因此具有驱散清热、利湿解毒的功能,使邪毒得解,正气得复,对肝肾的阴阳均衡进行调节。研究发现,乙转灵可改善乙型肝炎肝纤维化患者的临床症状、体征、血清转氨酶和蛋白电泳等指标。乙转灵还具有调节机体免疫功能的作用[24]。
Fibroscan 是由法国的Echosens 公司研究开发的瞬时弹性成像系统,是一种新型的无创肝纤维化检测方法,具有快速便捷、非侵袭性、客观、又可重复的优势,并且可通过超声测定肝脏瞬时弹性图谱来反映肝脏实质硬度的方法[25-27],在临床诊断、操作、成本及实用效果方面均比传统肝穿刺检查更有优势,在临床数据研究中更具有敏感性和特异性[28-30]。
防治乙型肝炎肝纤维化是世界性的难题,近年来,中医药治疗乙型肝炎肝纤维化的临床研究与实验研究都证明了其疗效,中医药治疗可以改善患者的生活质量,减轻临床症状。日后应继续加强中、西医之间的相互协作,寻求更为有效、毒副作用少的方法。
综上所述,在采用恩替卡韦治疗的基础使用乙转灵治疗肝郁脾虚、肝肾阴虚型乙型肝炎肝纤维化患者,较单纯采用恩替卡韦治疗的患者相比,Fibroscan 检测的LSM 值、中医证候积分下降明显,总有效率提高,并推测Fibroscan 检测LSM 值与中医证候总积分、总有效率均具有相关性,因此,推测fibroscan检测LSM值可用于量化肝纤维化病情,联合临床中医证候积分全面评估治疗效果,对肝纤维化诊治具有重要的临床意义。