小肝癌患者不同中医证型与临床指标的相关性研究*

闫瑞娟，李京涛△，魏海梁，闫曙光，惠 毅，刘永刚，常占杰

1 陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712000； 2 陕西中医药大学，陕西 咸阳 712000

原发性肝癌是指在肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生的恶性肿瘤，是我国第四大常见恶性肿瘤及肿瘤死亡的第二大病因［1-2］，其中肝细胞癌是原发性肝癌的主要病理类型。我国每年新发肝癌占全世界50%以上，且有逐年上升趋势［3-4］。肝癌是由小到大、从亚临床到临床逐步发展的，小肝癌是相对较为早期的肝癌，因此对小肝癌的研究具有重要意义。肝癌的病因和发病机制尚未完全明确，可能与多种因素的综合作用有关，其危险因素主要有病毒性肝炎、黄曲霉毒素、饮用水污染、遗传因素、社会心理因素等。通过对肝癌危险因素的相关信息进行收集并分析，可在一定程度上反映肝癌的流行病学特点，为防治肝癌提供参考及依据。中医药在肝癌的防治方面发挥着重要作用，诸多研究表明中医药治疗肝癌疗效确切，特别是在延长生存期、降低肿瘤发生风险、提高生活质量，预防术后复发方面［4］，但是中医辨证分类标准尚未统一，从而导致繁多的证型分类给临床带来不便，鉴于此，我们对小肝癌的中医证型分布特点及临床指标的相关性进行分析，希望能为临床辨证治疗提供客观化指标，现将研究结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 研究对象收集2016 年1 月1 日至2019 年12 月31 日在陕西中医药大学附属医院肝病科被确诊为原发性肝癌的患者135 例，其中脾虚肝损瘀毒型占42.96%（58/135），气血阻滞瘀毒型占34.81%（47/135），湿热留恋瘀毒型占22.22%（30/135）。不同中医证型患者基线资料比较见表1。

表1 135例不同中医证型患者基线资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 西医标准 参照1996 年肝移植Milan 标准：小肝癌定义为单个肿瘤直径不超过5 cm；多发肿瘤数目≤3 个，其中最大直径≤3 cm；并且不伴有血管及淋巴结侵犯。

1.2.2 中医辨证标准 参照文献［5］进行辨证分型：1）脾虚肝损瘀毒型。主证：胁肋隐痛，遇劳加重，神疲乏力，食少纳差，舌质淡或红，苔少或薄白，脉细弦。次证：目干口干，心中烦热，头晕目眩，大便干或溏薄。2）气血阻滞瘀毒型。主证：胁肋刺痛或胀痛，胁肋下或见有癥块，痛有定处，痛处拒按，入夜痛甚，舌质暗，或有瘀点瘀斑，脉弦涩。次证：脘腹痞满，肌肤甲错，脉络暴露，食纳差。3）湿热留恋瘀毒型。主证：胁肋胀痛或灼热疼痛，口苦口黏，恶心纳呆，身目小便色黄，舌质红，苔黄腻，脉弦滑数。次证：脘腹满闷，头身困重，小便黄赤，大便不爽。

1.3 纳入标准纳入：1）符合西医诊断标准者；2）符合中医辨证标准者；3）病历资料相对完整（一般情况、实验室及影像学检查等）者。

1.4 排除标准排除：1）不符合上述纳入标准者；2）合并其他肿瘤者。

1.5 观察指标

1.5.1 肝功能 观察不同证型患者肝功能：丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰基转移酶（γ-glutamyl transpeptadase，GGT）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、白蛋白（albumin，ALB）、球蛋白（globulin，GLO）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）。

1.5.2 血常规 检测不同证型患者血常规：白细胞计数（white blood cell count，WBC）、红细胞计数（red blood cell count，RBC）、血红蛋白（haemoglobin，HGB）、血小板（platelet，PLT）。

1.5.3 凝血系列 检测不同证型患者凝血系列：血浆凝血酶原时间测定（prothrombin time，PT）、凝血酶原活度（prothrombin time activity，PTA）、部分活化凝血酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、血浆纤维蛋白原测定（fibrinogen，Fbg）。

1.5.4 肿瘤系列 检测不同证型患者肿瘤系列指标：癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、甲胎蛋白（a-fetoprotein，AFP）、铁蛋白（ferritin）、糖 类 抗 原CA199（carbohydrate antigen 199，CA199））、糖类抗原CA125（carbohydrate antigen 125，CA125）。

1.6 统计学方法采用SPSS 20.0 软件进行数据统计分析，计量资料以±s表示，采用t检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝功能小肝癌患者的中医证型与肝功能中TBIL、ALB相关，湿热留恋瘀毒型胆红素明显高于其余两证型，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 135例不同中医证型患者肝功能比较（±s）

表2 135例不同中医证型患者肝功能比较（±s）

证型脾虚肝损瘀毒型气血阻滞瘀毒型湿热留恋瘀毒型例数58 47 30 F P ALT（U/L）46.12±52.64 37.77±27.78 49.67±60.64 0.671 0.531 AST（U/L）54.62±68.64 36.49±16.19 68.23±90.16 2.499 0.128 GGT（U/L）50.57±39.36 49.00±54.58 51.00±54.37 0.020 0.980 ALP（U/L）105.41±38.64 100.70±31.69 118.13±50.41 1.838 0.163 ALB（g/L）39.25±7.32 38.67±7.33 35.10±8.18 3.206 0.044 GLO（g/L）28.47±5.34 29.37±7.13 31.29±7.89 1.797 0.170 TBIL（g/L）27.04±21.10 23.17±15.84 54.81±82.93 5.78 0.039

2.2 血常规及凝血系列小肝癌患者的中医证型与血常规中RBC、HGB 相关，与凝血指标中Fbg、PT相关，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 135例不同中医证型患者血常规及凝血系列比较（±s）

表3 135例不同中医证型患者血常规及凝血系列比较（±s）

证型脾虚肝损瘀毒型气血阻滞瘀毒型湿热留恋瘀毒型例数血常规WBC（×109/L）4.44±2.30 58 RBC（×109/L）3.69±0.79 HGB（g/L）110.93±25.91 PLT（×109/L）94.14±58.50凝血系列PT（s）13.16±2.10 PTA（%）75.80±19.79 APTT（s）36.38±9.63 Fbg（g/L）1.98±0.69 47 4.12±1.78 4.04±0.68 123.04±25.48 115.68±69.27 12.91±1.64 77.02±17.45 35.02±6.90 2.22±0.57 30 F P 4.74±2.14 0.811 0.447 3.97±0.76 3.220 0.043 117.97±21.93 3.111 0.048 96.30±46.26 1.844 0.162 14.48±3.45 4.528 0.013 74.78±28.82 0.105 0.901 38.97±14.26 1.420 0.245 1.86±0.62 3.405 0.036

2.3 肿瘤系列小肝癌患者的中医证型与肿瘤系列（AFP、CEA、Ferritin、CA199、CA125）无明显相关性（P＞0.05）。见表4。

表4 135例不同中医证型患者肿瘤系列指标比较（±s）

表4 135例不同中医证型患者肿瘤系列指标比较（±s）

证型脾虚肝损瘀毒型气血阻滞瘀毒型湿热留恋瘀毒型例数58 47 30 F P CEA（ng/mL）4.35±6.04 3.21±3.05 2.68±1.64 1.667 0.193 AFP（ng/mL）213.95±472.44 220.63±470.25 293.29±551.89 0.285 0.753 Ferritin（ng/mL）142.16±264.84 157.94±291.43 176.61±257.72 0.161 0.852 CA199（U/mL）16.69±36.66 12.65±12.22 33.83±73.61 2.413 0.093 CA125（U/mL）91.21±202.25 63.06±119.47 141.98±226.88 1.683 0.190

3 讨论

肝癌是严重威胁我国人民生命健康的疾病之一［6-8］。现在肝癌筛查、诊断方法不断改进，如肝细胞特异性对比剂钆塞酸二钠在增强MRI 中的应用，肝肿瘤动脉期明显强化，门静脉期强化低于肝实质，肝胆特异期常呈明显低信号，5%～12%分化较好的小肝癌，肝胆特异期可呈吸收对比剂的稍高信号。小肝癌的检出率显著提高［9］。数项系统回顾性分析及前瞻性随机对照临床试验表明，对于直径≤5 cm 的肝癌宜首选手术切除。而在临床中，如何治疗小肝癌常与患者一般状况、肝功能、肿瘤大小、数目、位置等相关，应综合考虑后再选择何种治疗手段。一般而言，若患者可耐受手术切除术且肿瘤位置表浅或位于不适合消融的高危部位，当首选手术切除［10］。

陕西省名中医常占杰教授认为：“虚损互生”是肝硬化的主要病机［9］，肝脏损伤再生修复紊乱导致虚证或实证，进而出现因实致虚、因虚致实的恶性循环。本病虚、毒、瘀三者互相影响，初期邪盛而正虚不显，中晚期正虚显著，且邪愈盛而正愈虚，病理性质总属本虚标实，病变错综复杂。根据常占杰教授的临床经验，可将小肝癌临床证型分为脾虚肝损瘀毒型、气血阻滞瘀毒型、湿热留恋瘀毒型。

研究结果显示，小肝癌患者中，脾虚肝损瘀毒型占45.71%，比例最大，其次为气血阻滞瘀毒型（35.24%）和湿热留恋瘀毒型（19.05%）。小肝癌患者中脾虚肝损瘀毒型临床最为多见，说明肝癌患者多因虚得病，虚实夹杂者居多。此证型多见胁肋隐痛、遇劳加重、神疲乏力、食少便溏等，因临床表现不明显，而多被患者所忽视［11］。所以本研究提示，对临床中无显著征象的患者应予重视，强调对高危人群进行筛查的重要性，对此类证型的患者进行临床观察和机制研究也具有重大意义。

本研究结果显示，小肝癌患者的中医证型与TBIL、ALB、RBC、HGB、Fbg、PT 相关。湿热留恋瘀毒型的胆红素明显高于其余两证型。湿热之邪是黄疸病的主要病理因素之一。《金匮要略》言：“黄家所得，从湿得之。”脾喜燥恶湿，湿浊困脾，运化功能失职，不能为机体运输足够的营养物质，可表现为ALB下降。管冬元等［12］对研究发现，原发性肝癌患者总胆红素与湿热密切相关。与血常规中RBC、HGB相关，脾虚肝损瘀毒型的RBC、HGB数值明显比其他两型低，患者临床上易出现贫血，常占杰教授认为脾虚肝损瘀毒型责之于中焦，中焦脾胃运化失常，气血津液化生无源，且脾藏血，故致血虚。管冬元等［12］研究发现，原发性肝癌患者WBC、HGB降低与脾虚、血虚明显相关。

多种凝血因子由肝脏合成，肝脏受损会影响凝血功能正常发挥，故凝血功能可反映肝癌患者的疾病进展。因此对于肝癌的各个证型和凝血功能之间关系的分析，有助于临床治疗。研究发现，气血阻滞瘀毒型Fbg 与其他两型相比具有显著差异，提示气血阻滞瘀毒型患者的血液中纤溶活性下降，更易形成血栓。张艳玲［13］对163 例原发性肝癌患者中医辨证及凝血功能进行回顾性分析，发现PT、APTT 值肝肾阴虚型＞湿热蕴结型＞气滞血瘀型＞肝郁脾虚型，FIB值气滞血瘀型＞肝郁脾虚型＞湿热蕴结型＞肝肾阴虚型，其中除湿热蕴结型与肝郁脾虚型外，其他证型间差异有统计学意义。

本研究结果显示，小肝癌患者的中医证型与患者基线情况，与肝功能中ALT、AST、GGT、ALP、GLO，与血常规中WBC、PLT，凝血指标中PTA、APTT，与肿瘤系列（AFP、CEA、Ferritin、CA199、CA125），均无明显相关性。

肝癌的早发现、早诊断、早治疗是提高疗效的关键。由于小肝癌瘤体较小，影像学检查对专业技术要求较高，明确诊断具有一定难度，临床研究较少，且鲜少见到小肝癌的中医证型与临床指标等相关报道，因此本研究可为目前小肝癌的科研及临床诊疗提供思路，但由于小肝癌各证型样本量较少，尤其是湿热留恋瘀毒型，后续需扩大样本量，研究更多理化指标，如DCP、M2-PYK等数个肝癌标志的联合检测，以提高小肝癌诊断的阳性率及中医证型的特异性［14］。