中药灌肠联合芒硝外敷治疗急性胰腺炎临床疗效的Meta 分析*

陈玉意，王洪亮，郭绍举，黄彬

（广州中医药大学第四临床医学院，深圳市中医院脾胃病科，深圳 518000）

急性胰腺炎（AP）是由于胰腺消化酶的异常激活，导致胰腺和胰周组织出现水肿甚至坏死的炎症反应，临床表现主要为急性腹痛、腹胀、恶心、呕吐、发热。本病病因复杂，并发症多，病死率较高，据统计，全球范围内AP 发病率为（4．9～73．4）/10 万，且近年来发病率呈上升趋势[1]。

研究表明，肠黏膜屏障损伤是导致AP 加重的关键环节，其在AP 中发生率约为59%，肠黏膜屏障功能的破坏可引起肠内菌群紊乱及内毒素移位，与全身炎症反应综合征、胰腺继发性感染、多器官功能衰竭的发生密切相关[2]。因此，早期识别并干预肠功能障碍，促进肠道动力恢复，对于减轻患者症状、防止病情进展、改善疾病预后有重要作用。随着中医药研究的不断发展，越来越多的学者发现中医药在促进肠道功能恢复、保护肠屏障功能方面的优势[3]。

吕永双等[4]、李磊等[5]的荟萃分析证明，中药口服治疗在促进肠道功能恢复方面具有明显疗效，但关于中医外治法治疗AP 临床疗效的相关荟萃分析较少。近年来，中药保留灌肠、中药外敷等中医外治法治疗AP 的临床研究越来越多，但普遍存在样本量少、疗效不一等问题，因此有必要对其进行荟萃分析。本文通过对中药保留灌肠联合芒硝外敷治疗AP 的临床研究进行系统评价，探讨其对于AP 患者肠道功能恢复的临床疗效，为AP 的临床治疗提供参考。

1 资料和方法

1.1 检索策略 计算机检索PubMed、EMBase、The Cochrane Library、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库、中国知网数据库、维普网，检索时间均从建库至2022 年8 月1 日。中文检索词包括“胰腺炎”“灌肠”“芒硝”，英文检索词包括“Pancreatitis”“enema”“mirabilite”等。依据各数据库特点，采用主题词和自由词相结合的方式进行检索。以中国知网为例，检索式为：SU%=“胰腺炎”AND SU%=“灌肠”AND SU%=“芒硝”。

1.2 纳入标准 1）研究对象。符合AP 相关诊疗标准，不限制年龄及性别。2）研究类型。随机对照试验（RCT），不限制语种以及是否使用盲法。3）干预措施。对照组采用常规西医治疗，包括禁食、胃肠减压、抑酸、抑制胰酶分泌、抗感染、解痉止痛、维持电解质平衡等，试验组在常规西医治疗基础上，加予中药（单味中药或中药复方）灌肠及芒硝外敷。4）结局指标。至少包含以下1 项：肠道功能恢复时间、腹部症状缓解时间、C 反应蛋白（CRP）水平、急性生理学及慢性健康状况（APACHEⅡ）评分分值、有效率。

1.3 排除标准 1）重复发表的文献。2）干预措施中合并西药灌肠治疗、中药口服、针刺治疗等混杂因素。3）重要信息无法获取的文献。

1.4 文献筛选 1）将各数据库检索的文章导入Endnote 软件进行去重。2）分别由两名研究人员通过阅读文献题目及摘要进行初筛，排除与本研究无关的文献。3）通过阅读全文判断文献是否满足纳入标准，纳入的文献需交叉核对结果，如有分歧则协商解决或由第三方评价。

1.5 资料提取与质量评价 分别由两名研究人员对于符合纳入标准的文献进行资料提取并交叉核对结果。若资料不全尽量通过邮箱或电话从原作者处获取，有分歧时通过讨论或根据第3 名研究人员的意见解决。资料提取内容包括：1）基本信息。第一作者姓名、发表时间、样本量、性别比例、年龄、诊断标准。2）干预措施。用药方案、疗程。3）结局指标。肠道功能恢复时间、腹部症状缓解时间、CRP 水平、APACHEⅡ评分分值、有效率。4）偏倚风险评估相关信息，包括随机分配方法、是否有分配隐藏方案、是否采用盲法、结局数据完整性、结局数据的测量是否正确、有无选择性报告等。文献质量使用Cochrane协作网提供的偏倚风险评估工具评价[6]。

1.6 统计学方法 选用RevMan 5．3 软件统计分析数据。二分类变量使用相对危险度（RR）及其95%置信区间（CI）表示，连续性变量使用加权均数差（MD）及其95%CI 表示，以上两类变量均以P＜0．05为差异具有统计学意义。采用卡方（χ2）检验进行异质性分析，并结合I2估计纳入研究的异质性大小，当I2＜50%且P＞0．1 时表明研究间异质性低，采用固定效应模型分析；若I2≥50%%且P≤0．1 表明研究间异质性较高，先进行敏感性分析确定异质性来源，若无明显临床异质性，则采用随机效应模型分析，若研究间异质性仍然较大，则进行亚组分析或仅以描述性分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果 共检索到306 篇文献，剔除重复文献及与本研究无关的文献179 篇，剩余文献127 篇，通过阅读文献题目及摘要后剩余文献29 篇，经阅读全文后纳入文献11 篇，筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Literature screening flow chart

2.2 纳入文献基本信息 纳入文献11 篇[7-17]，皆为中文文献，文献发表时间为2012—2022 年。11 项研究共纳入721 例患者，其中试验组361 例，对照组360 例，涉及干预措施为生大黄或承气汤类方灌肠+芒硝外敷+西医常规治疗和西医常规治疗，其中常规西医治疗包括禁食、胃肠减压、抑酸、抑制胰酶分泌、抗感染、解痉止痛、维持电解质平衡等。纳入文献基本信息见表1。

表1 纳入文献基本情况Tab.1 Basic information of the included literature

2.3 纳入研究的偏倚风险及质量评估 在纳入的11 项研究中，采用随机数字表法的有6 项研究，4 项研究未说明采用何种随机方法，1 项研究根据治疗方案分组。所有研究结果数据完整，但均未提及盲法及分配隐藏。纳入研究的结局测量客观，均未发现存在结果选择性报告情况，具体见图2、图3。

图2 纳入文献的偏倚风险条形图Fig.2 Bias risk bar chart of included literature

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 肠道功能恢复时间 共有8 项研究[7-8，10-14，17]对肠道功能恢复时间进行对比，根据试验组干预措施不同分为2 个亚组。异质性检验显示各亚组研究间异质性较小，采用固定效应模型进行合并分析。结果显示，生大黄保留灌肠+芒硝外敷+常规西医治疗后肠道功能恢复时间低于常规西医治疗，差异具有统计学意义[MD=-2．47，95%CI（-2．89，-2．06），P＜0．000 01]。承气汤类方保留灌肠+芒硝外敷+常规西医治疗后肠道功能恢复时间低于常规西医治疗，差异具有统计学意义[MD=-1．12，95%CI（-1．36，-0．89），P＜0．000 01]。见图4。

2.4.2 腹部症状缓解时间 共有9 项研究[7-8，10-15，17]对治疗后的腹部症状缓解时间进行比较，根据试验组干预措施不同分为2 个亚组，异质性检验提示生大黄保留灌肠联合芒硝外敷亚组研究间异质性较高（I2=98%，P＜0．000 01），通过剔除低质量文献进行敏感性分析。根据上述质量评估结果，依次剔除未说明随机方法的文献[13，15-17]及随机方法错误的文献[14]，结果未发生方向性改变，提示该类文献对结果影响不显著，Meta 分析结果较为稳定。采用随机效应模型进行合并分析，结果显示，生大黄保留灌肠+芒硝外敷+常规西药治疗后腹部症状缓解时间低于常规西医治疗，差异具有统计学意义[MD=-3．34，95%CI（-5．78，-0．91），P=0．007]。承气汤类方保留灌肠+芒硝外敷+常规西医治疗后腹部症状缓解时间低于常规西医治疗，差异具有统计学意义[MD=-1．40，95%CI（-1．78，-1．02），P＜0．000 01]。见图5。

图5 试验组与对照组腹部症状缓解时间对比的森林图Fig.5 Forest plot of the remission time of abdominal symptoms between the two groups

2.4.3 APACHE Ⅱ评分 共有5 项研究[8-9，14，16-17]对治疗后APACHEⅡ评分进行比较，根据试验组干预措施不同分为2 个亚组，异质性检验提示生大黄保留灌肠联合芒硝外敷亚组研究间异质性较高（I2=97%，P＜0．000 01），通过剔除低质量文献[14，16-17]进行敏感性分析，结果显示方向均未发生改变，提示Meta分析结果较为稳定。采用随机效应模型进行合并分析，结果显示生大黄保留灌肠+芒硝外敷+常规西药治疗后APACHE Ⅱ评分低于常规西医治疗，差异具有统计学意义[MD=-4．99，95%CI（-7．35，-2．64），P＜0．000 1]。承气汤类方保留灌肠+芒硝外敷+常规西医治疗后APACHEⅡ评分低于常规西医治疗，差异具有统计学意义[MD=-2．48，95%CI（-3．77，-1．20），P=0．000 2]。见图6。

图6 两组治疗后APACHEⅡ评分对比的森林图Fig.6 Forest plot of APACHEⅡscores between the two groups

2.4.4 CRP 水平 共有6 项研究[7，9-11，13，16]对治疗后CRP 水平进行比较，根据试验组干预措施不同分为2 个亚组，异质性检验提示生大黄保留灌肠联合芒硝外敷亚组研究间异质性较高（I2=90%，P＜0．000 1），通过剔除低质量文献[13，16]进行敏感性分析，结果显示方向均未发生改变，提示Meta 分析结果较为稳定。采用随机效应模型进行合并分析，结果显示生大黄保留灌肠+芒硝外敷+常规西医治疗后CRP 水平低于常规西医治疗，差异具有统计学意义[MD=-11．75，95%CI（-21．20，-2．31），P=0．01]。承气汤类方保留灌肠+芒硝外敷+常规西医治疗后CRP 水平低于常规西医治疗，差异具有统计学意义[MD=-9．94，95%CI（-11．87，-8．02），P＜0．000 01]。见图7。

图7 试验组和对照组治疗后CRP 水平比较的森林图Fig.7 Forest plot of comparison of CRP levels between the two groups

2.4.5 有效率 共有4 项研究[7，10，13，16]对治疗有效率进行比较，根据试验组干预措施不同分为2 个亚组，异质性检验结果显示两亚组间无异质性，采用固定效应模型分析。Meta 分析结果显示，试验组治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.22，95%CI（1.08，1.37），P=0.001]。见图8。

图8 试验组和对照组治疗有效率比较的森林图Fig.8 Forest plot of total effective rate between the two groups

3 讨论

AP 为消化科临床常见疾病，普遍认为其发生与胰酶异常激活、炎症因子过量产生、氧化应激反应发生等相关[18]，可并发假性动脉瘤、静脉血栓形成、急性胰周液体积聚、急性坏死物积聚、胃肠瘘、假性囊肿、胰腺继发性感染等，甚至出现腹腔隔室综合征、全身炎症反应综合征、多器官功能衰竭等全身并发症，其中器官功能衰竭和感染是导致死亡的重要因素[19-21]。根据器官衰竭和并发症的严重程度可以分为轻度、中度和重度，AP 的病死率约3%～10%，而重症急性胰腺炎的病死率增加到36%～50%[22-23]。常规西医治疗手段包括抑制胰酶分泌、解痉止痛、抗感染、营养支持等，部分患者可转归，但仍有10%～20%的AP 患者可能发展为重症急性胰腺炎[2]。因此，预防肠黏膜屏障损害的发生，及时阻止病情加重尤为重要。

根据AP 临床症状，中医将其归属于“腹痛”“胁痛”“脾心痛”“脾瘅”范畴，而关于该病病位，现在尚未形成统一的认识，根据其发病特点，多将其病位归属于肝、胆、脾、胃。依据张仲景的六经辨证学说，现代医家认为该病在少阳，或病在阳明，或少阳阳明合病。其基本病机为腑气不通，多由暴饮暴食、过食肥甘、嗜好饮酒致脾胃受损，脾胃运化失司，食积、酒毒内蕴，湿热内生，湿热之邪壅阻胃肠，阳明热盛，腑气不通，故而腑实便秘，不通则腹痛，气机不利而呕吐。或胆石、虫积等致肝胆气滞，气机不利，横逆犯胃，胃失和降，脾失健运，水湿内生，郁久化热，湿热内蕴，壅阻胃肠，腑气不通，引发痛、呕、胀、闭等症。该病早期邪气尚轻，正气尚盛，应以祛邪为主；若病情持续进展，则湿、热、瘀、毒互结，邪气内陷，或热伤血络，或内陷心包，最终导致脏腑失和，气血逆乱，阴阳失衡之危象，此时祛邪扶正需兼顾。湿、热、瘀、毒互结是该病进展的关键，根据“六腑以通为用、以降为顺”特点，将攻下通里作为本病的治疗大法，尽早使病邪得解，腑气得通，气血得利，正气得复，脏腑调和[24]。中药治疗具有多靶点、综合调节的特点，无论内治法或外治法均可达攻下通腑、行气止痛之功。由于AP 发病伴见恶心呕吐、腹痛等症状，需禁食水，同时进行胃肠减压，口服药物多有不便，且口服药物易刺激胃肠道，促进胰液分泌，可能加重症状。而中药外治法具有操作方便、安全等特点，在治疗AP 上具有一定的优势。

芒硝外敷是治疗AP 的常用外治法，操作简便，且药物直接通过皮肤渗透吸收，作用更加直接，能最大限度减少药物的毒副作用，疗效安全。芒硝具有泻热通便，润燥软坚功效，其主要成分为含水硫酸钠，有少量氯化钠、硫酸钙、硫酸镁等，利用其高渗状态，局部外敷可以促进渗液吸收，促进肠蠕动以缓解腹胀，且能改善局部血流循环，促进胃肠功能恢复[25-26]。

中药保留灌肠可使药物通过结肠黏膜被吸收，起效快，且能直接刺激直肠壁，加强肠道蠕动，促进肠道功能早期恢复。在纳入的11 项研究中，6 项研究干预措施为生大黄保留灌肠联合芒硝外敷，5 项研究干预措施为承气汤类方加减保留灌肠联合芒硝外敷，根据干预措施不同进行亚组分析，发现上述方案均有良好的临床效果。生大黄具有泻下攻积、清热解毒、活血祛瘀等功效，现代研究发现其所含的大黄素、大黄酸、大黄酚等成分可以降低炎症介质的表达，帮助清除机体的炎症物质，从而减轻胰腺组织损伤，并且可以促进胰腺细胞再生，改善胰腺微循环[27]。此外，大黄还可以保护肠黏膜屏障，减少肠道细菌移位以及抑制内毒素的生成，可有效阻止疾病进展。承气汤类方种类繁多，但组分中大多包含大黄、枳实、厚朴，大黄所含的蒽醌类成分、厚朴中厚朴酚类、枳实中的橙皮素等活性成分是承气汤类方药理作用的主要物质基础。其中大黄为君药，行峻下攻积,清热泻火，祛瘀止痛之功；枳实、厚朴破气消积，散结消痞，助大黄涤荡肠胃，以利实邪。诸药合用，不仅可以帮助缓解腹痛、腹胀、大便不通等症状，还可以加速肠内容物的排出，减少毒素的吸收，帮助肠道功能的恢复。现代药理研究显示，承气汤类方能改善肠黏膜屏障功能和胰腺微循环，并且通过调节“促炎因子”和“抗炎因子”的平衡，调节机体免疫炎症反应，可减少并发症的发生[28-29]。

Meta 分析结果显示，中药保留灌肠联合芒硝外敷能帮助减轻AP 患者腹部症状，缩短肠功能恢复时间，降低AP 患者APACHEⅡ评分及CRP 水平。APACHEⅡ评分是预测AP 患者病情严重程度的有效量表评分[30]，CRP 是一种非特异性急性期反应蛋白，在评估感染程度及预测AP 病情严重程度中有重要作用[31]。由此可见，上述方案可改善肠功能屏障相关指标，减轻炎症反应，这是它治疗AP 的重要机制，并可降低全身炎症反应综合征、继发感染等并发症发生风险，可有效防止病情进展和改善疾病预后。上述方案操作简便易行，且无论是单味中药或是中药复方灌肠联合芒硝外敷皆有良好临床疗效，可根据患者病情调整保留灌肠药物的配伍及药量，有利于在临床推广。

本研究仍存在一定局限：1）纳入文献质量不高，11 篇文献均提及随机，但未提及随机分配具体方法，均未提及分配隐藏、盲法等，可能影响结果的准确性。2）研究所纳入文献数量较少，研究样本量较小，且均为单中心研究。3）纳入文献的临床用药方案如试验组灌肠中药组成和剂量不同、疗程的不同，西医常规治疗的用药种类、剂量、疗程的差异，造成了干预措施的多样化，可能导致实施偏倚，从而影响结果及其论证强度。4）纳入的11 篇文献均为中文文献，存在较大的发表偏倚，可能影响Meta 分析的结论及外推性。

综上所述，当前证据表明，在常规西医治疗基础上，中药保留灌肠联合芒硝外敷在缓解腹部症状、促进肠道屏障功能恢复等方面有一定疗效，且能降低炎症指标水平，有效防止疾病进一步进展。鉴于本研究存在一定局限性，今后仍需开展更多大样本、多中心、随机双盲临床试验，同时对中药组成、药物的剂量、治疗疗程等方面进行综合考量，进一步验证中药保留灌肠联合芒硝外敷治疗急性胰腺炎的疗效可靠性，为临床治疗AP 提供新的思路及方法。