从B细胞淋巴瘤-2抑制剂开发看国内外药企专利布局的异同

辜艳

（上海恒瑞医药有限公司 上海 200245）

B 细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2, Bcl-2）是最早发现的与细胞凋亡密切相关的蛋白，与肿瘤的发生发展和耐药均有密切的关联。Bcl-2 的生理学功能是阻遏细胞凋亡，延长细胞寿命，故若其过表达，就会造成细胞生长及其增殖失控，导致肿瘤的发生[1]。反之，抑制Bcl-2，就可能使肿瘤细胞凋亡，从而达到治疗目的。

然而，靶向Bcl-2 的药物的开发并不顺利，直到2016 年，全球首个Bcl-2 抑制剂维奈克拉（venetoclax）才获得美国FDA 批准。维奈克拉是艾伯维公司开发的第三代Bcl-2 抑制剂，其现已在多个国家或地区获准上市，用于治疗慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma, SLL）和急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia, AML）。维奈克拉治疗患者可能出现耐药现象，同时不良反应也会限制某些患者获益[2]，这为后来者留下了生存和发展的空间。

在2022 年第64 届美国血液学会年会上，亚盛医药和百济神州分别公布了它们各自在研的Bcl-2 抑制剂APG-2575 和BGB-11417 的最新临床研究数据。从化学结构看，这2 个化合物的结构都与维奈克拉相似（表1），特别是APG-2575。很明显，APG-2575 和BGB-11417 是在保留维奈克拉母体结构的基础上对其进行局部结构改造后得到的。本文分析艾伯维公司、亚盛医药和百济神州在Bcl-2 抑制剂专利布局上的异同，希望能对其他药企的药物开发活动有所启迪。

表1 主要Bcl-2抑制剂的化学结构

1 专利布局的内容及途径

艾伯维公司很早就致力于Bcl-2 抑制剂的开发，2009 年起便陆续提交了核心化合物及其晶型、制备方法、用途或治疗方法（包括联合用药）的专利申请，其中大多数为国际专利申请，通过专利合作条约同时向多个国家或地区申请专利。亚盛医药和百济神州也是如此，对核心化合物同样有完善的专利布局（表2）。

表2 3家公司申请的Bcl-2抑制剂专利a)

由表2 可知，3 家公司在Bcl-2 抑制剂专利布局上的主要不同点在于：

1）亚盛医药专门提交了一项给药方案专利申请WO2021110097A1，但艾伯维公司没有申请类似专利，而百济神州可能还未到申请类似专利的时间节点。

2）艾伯维公司和百济神州除围绕核心化合物提交了化合物专利申请外，还针对与核心化合物结构完全不同的化合物提交了专利申请。特别是百济神州，其通过对新波制药有限公司的WO2019040573A1 所申请的化合物进行结构改造，提交了新化合物专利申请WO2021083135A1，可能想在多种结构化合物方向有所作为。

2 核心化合物专利申请的保护范围

维奈克拉、APG-2575 的核心化合物专利申请目前已在多个国家或地区获得授权，而BGB-11417 的核心化合物专利申请因较前两家公司晚申请几年，目前仅有一项美国同族专利获得授权。下面以中国、欧洲和美国3个全球最为重要的商业区域为例，归纳一下维奈克拉、APG-2575 和BGB-11417 的核心化合物专利申请的保护范围。

由表3 可知，3 家公司对各自核心化合物的专利保护都十分完善，具体体现在：

表3 3家公司核心化合物专利申请的保护范围a)

1）基于实施例概括了不同保护范围的马库什通式化合物，为专利审查时的修改预留了足够的空间。

2）通过制备大量化合物并测试生物活性来支持更大保护范围的马库什通式化合物，让竞争企业望而却步。

3）充分利用各个国家或地区专利法中的分案/继续申请制度，即先申请保护核心化合物等重点化合物或保护范围涵盖核心化合物且预期专利权稳定的小马库什通式化合物，后续再提交分案申请、继续申请或部分继续申请，尝试谋取更大保护范围的马库什通式化合物专利。这么做，一方面能让核心化合物专利申请尽快获得授权，另一方面还可利用专利审查的几年时间，跟踪竞争企业的相关动态，尽可能地圈住他人的化合物，从而对他人的研发工作形成专利壁垒。

值得一提的是，维奈克拉的中国分案申请CN104876927B（权利要求1 请求保护通式Ⅱ化合物）先后两次被提出无效宣告请求（具体请参见国家知识产权局专利局第53977 号和第58648 号无效宣告请求审查决定书）。其中第一次无效宣告请求时，请求人亚盛医药未能提供足够的证据，最终仅使CN104876927B 权利要求3 的化合物因公开不充分而被宣告无效。虽然这没有动摇CN104876927B 权利要求1 保护的通式Ⅱ化合物，但审查合议组却在无效宣告决定中认定该专利权利要求1 不能享有优先权。第二次无效宣告请求时，请求人侯晓菲给出了新的证据：艾伯维公司的在先专利WO2009155386A1 中公开了一个化合物，该化合物能破坏CN104876927B 中通式Ⅱ化合物的新颖性。由于CN104876927B 中的其余3 项权利要求均为保护具体化合物，且《专利审查指南》第三章4.6 节规定“无效宣告程序中发明专利文件的修改仅限于权利要求书”，导致艾伯维公司无法通过合并从属权利要求而缩小保护范围。

一项授权专利被两次提出无效宣告请求，其实质必然是触及到了他人利益。事实亦然，APG-2575 确实落入了CN104876927B 的通式Ⅱ化合物范围内。幸运的是，随着两次无效宣告，亚盛医药已成功地为APG-2575 在中国的开发扫清了专利方面的障碍。不过，正如表3 所示，艾伯维公司的授权专利EP2435432B1 中也涵盖了通式Ⅱ化合物，且该专利的保护范围较CN104876927B 中的权利要求1 还大。从亚盛医药在欧洲的专利申请情况分析，其与艾伯维公司肯定还会发生专利诉讼，但结果能否像在中国这般顺利，现尚难以预测。

3 联合用药专利布局

2023 年1 月，维奈克拉已进入我国国家医保目录，用于治疗成人AML 患者。维奈克拉单药或联合用药治疗AML 的有效性和安全性均优于传统治疗方案[3]。

研究发现，伊布替尼能够增强CLL/SLL 细胞对维奈克拉的敏感性，两药联用有协同效应[4]。因此，目前国际上治疗CLL/SLL 多采用Bcl-2 抑制剂和布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase, BTK）抑制剂联合用药的方式。从ClinicalTrials.gov 网站信息看，艾伯维公司、亚盛医药和百济神州3 家公司均注册了各自Bcl-2 抑制剂与BTK 抑制剂联合用药的临床试验，并均申请了相应的联合用药专利，其中艾伯维公司为维奈克拉联用伊布替尼或阿卡替尼（都是自己公司上市药品），亚盛医药为APG-2575 联用伊布替尼或阿卡替尼，百济神州为BGB-11417 联用泽布替尼（自己公司上市药品）。

亚盛医药还在开展APG-2575 与自己公司在研的MDM2-p53 抑制剂APG-115 或蛋白酪氨酸激酶抑制剂奥雷巴替尼联合用药的探索，并在进行APG-2575 单药或与伊布替尼或利妥昔单抗联合用药治疗华氏巨球蛋白血症的临床试验。

4 小结

根据以上分析，可以得到一些启示，希望对国内其他药企药物开发的专利布局有所启迪：

1）通过开发不同的适应证或不同的用药方式，实现差异化布局，寻得自身的独特优势。

2）对于起步较晚的公司，可以尝试瞄准多个阳性化合物，寻找不同的出路。

3）技术上应跟紧，行动需快，专利布局要趁早。特别是对一些热门靶点药物，必须加快相关专利申请的速度。药物研发人员和知识产权从业人员必须保持良好的沟通，才能让整个项目的推进事半功倍。

4）必须对相关专利申请进展进行及时、有效的跟踪。从阳性化合物的母案专利申请开始，就应密切关注其审查过程，推测其是否有可能提交或已提交分案/继续申请。此外，还要谨慎分析这些专利的授权范围，以及专利权是否稳定。唯有如此，才能帮助公司选择正确的研发方向并进行合理的专利布局。

目前，国内药企的药物开发模式仍主要是“快速跟随（fast follow）”。令人欣喜的是，我们发现一些曾在药物开发专利布局上吃过亏的公司，经及时调整策略后，已在其他项目上远超他人。希望有更多的药企能够认识当下激烈的竞争态势，更加注重知识产权的保护，因为只有那些发明构思新颖、专利布局完善的公司才能脱颖而出。