慢性疼痛认知异常病人的脑电图功率谱特征*

赵 妍 张振武 陈言钊 杜天伊 凌地洋 张 娟 韦谭利 刘瀚文钟樟桂 刘 菲 周克英 王哲银,4△ 宋学军

（南方科技大学第一附属医院、暨南大学第二临床医学院-深圳市人民医院1 疼痛科；2 儿科，深圳518020；3 南方科技大学医学院医学神经科学系，深圳518055，4 南方科技大学疼痛医学中心，深圳518055）

慢性疼痛作为一种多维度疾病，除了痛觉异常以外，常伴随负性情绪和认知障碍[1,2]。研究表明，慢性疼痛病人常伴有认知功能的下降，包括注意力、学习和记忆、信息处理的速度和精神运动能力、执行功能[3～8]。值得注意的是，持续的疼痛干扰，而不是疼痛强度，与病人较差的认知表现、认知障碍或主观记忆力下降显著相关，每两年慢性疼痛相关的认知障碍可增加21%[9]。Smith 等[10]研究发现，疼痛与轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)相关，提示慢性疼痛作为MCI 危险因素的可能性。因此，将早期识别和干预慢性疼痛相关的认知功能异常纳入疼痛管理，对于帮助病人维持晚年认知并降低痴呆风险具有重要的临床意义和社会价值。

目前临床对于认知功能评估最常用的是神经心理量表，如蒙特利尔认知功能评估量表(Montreal cognitive assessment, MoCA)[11,12]。与没有疼痛的老年人相比，患有慢性疼痛的老年人在执行功能、注意力、记忆和语言方面的MoCA 得分较低[13]。但主观量表容易受到病人本身其他因素的干扰，导致敏感度和特异度的可靠性降低，可能无法尽早识别认知功能受损的病人，影响疾病预防与治疗。因此，研究并确立慢性疼痛认知功能异常的客观标志物是亟待解决的关键问题。

近年来静息态脑电图(resting-state electroencephalography, rsEEG)因具有客观、简便、无创、价格低廉等优点，此外还具有毫秒级的时间分辨率，比其他神经影像学检查（如fMRI）精细几个数量级，从而为慢性疼痛病人早期认知功能损害筛查提供一定的可能性[14～18]。特别是脑电图功率谱被广泛应用于认知科学研究，但目前较多的应用于帕金森病(Parkinson's disease, PD)和阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)相关的认知损害研究[19,20]。目前尚未见将慢性疼痛认知异常与慢性疼痛认知正常病人进行识别的脑电图功率谱特征性研究。因此，本研究通过rsEEG 技术检查慢性疼痛认知异常与慢性疼痛认知正常病人及健康受试者各脑区功率谱比值变化情况，以及脑电图功率谱与MoCA 量表之间的相关性分析，探讨脑电图功率谱作为客观标志物在慢性疼痛病人早期认知损害识别中的应用价值。

方 法

1.一般资料

本研究通过深圳市人民医院伦理委员会审核（伦理批号LL-KY-2022144-01），病例来源为深圳市人民医院疼痛科自2022 年6 月至2023 年6月间连续就诊的慢性疼痛病人及相匹配的健康受试者。

纳入标准：①年龄18～50 岁；②符合慢性疼痛诊断标准（疼痛持续或间断发作≥3 个月）；③疼痛数字分级评分法(numerical rating scale, NRS) 评分≥4 分；④自愿参与并签署知情同意书。

排除标准：①严重失语、失认、失用等不能配合检查者；②AD、尼曼-匹克病(Niemann-pick's disease,NPD)、亨廷顿病 (Huntington's disease, HD)、脑积水、长期服用抗癫痫药物等脑器质性疾病引起的认知功能障碍者；③合并有严重的心、肺、肝、肾等重要脏器疾病者；④孕妇、哺乳期或近半年内有妊娠计划的妇女；⑤正在参与其他临床试验者；⑥伴有甲类或乙类传染病或其他研究者认为不宜纳入的活动性感染受试者。

2.研究方法

（1）试验设计：本研究为配对设计的非随机对照研究，共筛选278 例慢性疼痛受试者，其中参与试验全部过程并完成脑电图检查者124 例；相匹配的健康受试者8 例。采集MoCA 评分和rsEEG，按照年龄、性别、疼痛部位、受教育年限、抑郁症筛查量表(item 9 of the patient health questionnaire, PHQ-9)，共计5 个因子进行匹配。按照认知功能评分等级分为慢性疼痛认知异常组（A 组，n= 8）、慢性疼痛认知正常组（B 组，n= 8）和健康对照组（C 组，n= 8）。

（2）rsEEG 检查：使用脑电图仪Nation-BTV V2.0.6.0（上海诺诚电器股份有限公司，中国上海）记录所有受试者清醒状态下闭眼静息脑电图。采用国际10～20 系统标准将电极安放在头皮表面，电极阻抗≤5 kΩ，低频0.3 Hz，高频70 Hz，陷波50 Hz，波幅100 Mv/cm，走纸速度3 cm/s。所有受试者记录到至少3 min 没有伪差的连续脑电波。本研究观察了以下频段的绝对功率：α = 7.9～13.9 Hz，β = 13.9～30.0 Hz，δ = 1.0～3.9 Hz，θ = 3.9～7.9 Hz。一个选定电极区域的功率谱比值(power spectral ratios,PSR)定义为 δ + θ/α + β 频段在特定电极定位区绝对功率的比值。分别记录额区 (F3 + F4 + F7 + F8 +FZ )、中央区 (C3 + C4 + CZ)、颞区 (T3 + T4 + T5 +T6)、顶区 (P3 + P4 + PZ) 和枕区 (O1 + O2) 的PSR。

（3）认知功能评估：受试者情绪稳定且安静状态下，由经过量表培训的医师进行MoCA 量表评估，MoCA 量表中共包括视空间与执行能力、命名能力、注意力、计算力、语言能力、抽象思维能力、延迟记忆力、定向力等8 项，分值范围0～30 分，评分<26 分（受教育年限12 年以下者< 25 分），可判定为存在认知功能障碍，得分越低认知功能越差。

3.统计学分析

使用 SPSS 26.0 软件进行数据分析。符合正态分布的连续型变量以均数 ± 标准差(±SD)表示，采用one-way ANOVA 分析，若P< 0.05 需进行事后比较，若方差齐采用最小显著性差异法(LSD)，若方差不齐则采用Tamhane's T2 (M)。非正态分布的连续型变量以中位数 (M) 和四分位间距 (IQR) 表示，采用 Mann-Whitney U 检验进行组间两两比较。本研究额叶的PSR 以均数±标准差(±SD)表示，采用one-way ANOVA，事后比较采用Tamhane's T2 (M)。其他变量以中位数(M)和四分位间距(IQR)表示，采用 Mann-Whitney U 检验进行组间两两比较。对认知评分与脑电功率谱比值之间的相关性，采用Spearman相关分析。P< 0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1.一般情况

本研究共筛选278 例慢性疼痛受试者，其中入组204 例，完成脑电图检查者124 例，按表1 所示配对因子，配对成功每组8例受试者，3组共计24例。

表1 各组受试者一般资料Table 1 General information of participants in each group

2.认知功能评估结果

与健康对照组相比，慢性疼痛认知正常病人的视空间与执行能力评分降低 (Z= -2.568,P= 0.010)，慢性疼痛认知异常病人的视空间与执行能力 (Z=-3.617,P= 0.000)、计算力 (Z= -2.236,P= 0.025)、语言能力 (Z= -3.000,P= 0.003)、延迟记忆力(Z=-2.566,P= 0.010) 评分降低，慢性疼痛认知异常的病人在语言能力 (Z= -3.000,P= 0.003) 和延迟记忆力(Z= -2.934,P= 0.003) 方面较慢性疼痛认知正常病人评分降低（P< 0.05，见表2 和图1）。

图1 三组受试者MoCA 评分比较*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001，与对应的C 组相比； ##P < 0.01，与对应的B 组相比Fig.1 Comparison of MoCA assessments of participants among the three groups*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, compared with the corresponding group C; ##P < 0.01, compared with the corresponding group B.

表2 三组受试者MoCA 评分比较Table 2 Comparison of MoCA assessments of participants in the three groups

3.脑电功率谱比值结果

慢性疼痛认知异常病人额叶、中央区、颞叶、顶叶、枕叶功率频谱比值均高于慢性疼痛认知正常组 [2.02 (95%CI: 0.16-3.88),P= 0.033;Z= -2.522,P=0.012;Z= -2.521,P= 0.012;Z= -2.415,P= 0.016;Z=-1.995,P= 0.046 ] 和健康对照组病人 [3.21 (95%CI:1.43-5.00),P= 0.002;Z= -2.998,P= 0.003;Z= -3.256,P= 0.001;Z= -2.787,P= 0.005;Z= -2.575,P= 0.010]，慢性疼痛认知正常病人额叶、中央区、颞叶、顶叶、枕叶功率频谱比值均高于健康对照组 [1.20 (95%CI:0.16-2.23),P= 0.024;Z= -2.205,P= 0.027;Z= -2.260,P= 0.024;Z= -2.312,P= 0.021;Z= -2.100,P= 0.036]，P< 0.05，见表3 和图2。

图2 三组受试者脑电图功率谱比值比较*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001，与对应的C 组相比；#P < 0.05，与对应的B 组相比Fig.2 Comparison of rsEEG PSR of participants among the three groups*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, compared with the corresponding group C; #P < 0.05, compared with the corresponding group B.

表3 三组受试者脑电图功率谱比值比较Table 3 Comparison of rsEEG PSR of participants among the three groups

4.脑电功率谱比值与认知评分的相关性分析

慢性疼痛认知异常病人语言能力与中央区、颞叶、顶叶功率谱比值呈负相关（r = -0.760、-0.756、-0.756，P< 0.05 ，见表4）。

表4 慢性疼痛合并认知异常病人功率谱比值和MoCA 评分的相关性Table 4 Correlation of rsEEG PSR and MoCA assessments in participants with chronic pain and cognitive impairment

讨 论

长期严重的慢性疼痛，除了导致病人的身体承受疼痛之外，还会引起大脑结构和功能的变化，加速大脑老化，增加罹患抑郁症、认知功能障碍的风险[3～5,21,22]。研究发现，慢性疼痛是认知障碍的高险因素之一 (OR: 6.527;P= 0.009)，伴有慢性疼痛的病人发生认知障碍是不伴有慢性疼痛病人的2.2倍[23]。预防和尽早识别发生认知异常的慢性疼痛病人，使之得到及时有效的治疗，可以最大程度上避免进一步的认知损害甚至痴呆的发生。因此建立有效评估慢性疼痛认知异常的有效方法是非常重要和必要的。

临床上对认知功能常用的评估方法主要有神经心理学评估(neuropsychological assessment)量表和认知功能成像(cognitive functional imaging)技术。量表具有简单易行的优点，但存在较大的主观偏差。功能成像技术客观性强，可以弥补量表的不足，且具有无创、高分辨率的优点，成为目前认知研究受欢迎的认知功能评估手段[14]。其中，基于快速傅里叶变换(fast Fourier transform, FFT)的EEG 波形频谱分析，可以帮助研究者发现肉眼难以分辨的频谱变化，从而区分认知障碍和认知功能正常的人群，近年来得到广泛的应用[18]。有研究发现，EEG 的慢波多少与认知损害程度有直接的关联[24]。在PD、AD 等研究中发现，EEG 背景活动慢化，与认知障碍存在相关性[25,26]。MCI 病人的 EEG 特征介于正常组和痴呆组之间，提示EEG 具有识别早期轻度认知障碍的潜在生物标志物作用[27]。但有关EEG 功率谱用于在慢性疼痛人群中识别已发生认知障碍病人的研究尚未见报道。因此本研究采用MoCA 联合EEG 功率频谱分析，对早期筛查慢性疼痛认知异常病人，监测疾病进程及判断预后具有重要意义。

本研究特别采用了配对设计的非随机对照试验，目的在于控制可能导致认知障碍评估结果发生偏倚的危险因素，如自然年龄、受教育程度和抑郁症等。本研究发现，慢性疼痛病人认知损害主要表现在视空间与执行能力、计算力、语言能力、延迟记忆力等方面，这与既往研究基本一致[3]。现有文献报道的研究都是基于慢性疼痛病人与健康受试者之间比较得出的结论，而本研究的另外一个特别考虑是，除与健康受试者进行比较外，还将同样患有慢性疼痛伴有认知异常与认知正常的病人进行比较。本研究发现语言能力和延迟记忆力的下降是慢性疼痛认知异常的特征性标志，特别是语言能力的衰退，在临床问诊中具有特异性但却易被忽略，主要表现为语言重复、逻辑不清、答非所问，需要引起临床医师的高度重视。此外本研究还发现，慢性疼痛的病程长短与认知损害并非呈简单的线性关系，值得进一步深入研究。

本研究通过对脑电图功率谱比值进行分析发现，慢性疼痛病人额叶、中央区、颞叶、顶叶、枕叶都出现了功能受损的表现，而慢性疼痛认知异常病人上述脑区功能受损进一步加重，这与既往研究发现AD 病人的EEG 功率谱相似，表现为全脑区域的功率谱增高[26]，客观上证实慢性疼痛认知损害与AD 之间可能存在一定的相关性[28]。疼痛的产生及其产生的影响是一个极其复杂的生理过程， 除了感觉皮质，如岛叶、海马、杏仁核、前扣带回、前额叶皮质、丘脑、脑干和脊髓等结构均有参与或被波及[29,30]。前扣带皮质、脑岛、前额叶皮质等也在慢性疼痛相关的认知障碍中发挥了关键作用[3]。但本研究结果与临床前AD，即主观认知下降(subjective cognitive decline, SCD)的功率谱不同，SCD 仅在额叶和颞叶表现出功率谱的增高[31]，提示在疾病的不同阶段脑电图功率谱存在程度相关的特征性变化。本研究进一步对慢性疼痛认知异常病人的MoCA 量表和差异脑区功率谱比值进行Spearman 相关分析发现，中央区、颞叶、顶叶功率谱比值与语言能力呈负相关，提示中央区、颞叶、顶叶的EEG 功率谱比值能评估语言能力受损的严重程度，有助于提高慢性疼痛相关认知异常的诊断效能。

本研究不足之处：本研究包含的配对样本量偏小，尽管总体入组受试者有204 例，其中124 例接受完整脑电图检测和分析，但是由于采用配对而非随机抽样设计（目的在于最大可能的控制可能导致认知障碍评估结果发生偏倚的危险因素如年龄、受教育程度和有无抑郁等），造成样本量的进一步下降。这一研究我们还在继续执行，希望未来可在大样本量的前提下对性别、年龄、受教育程度、抑郁程度等进行分层分析，使脑电图功率谱作为慢性疼痛认知异常的生物标志物更加具有针对性和准确性。本研究旨在从慢性疼痛人群中将发生认知损害的病人尽早识别出来，因此采用三臂平行对照设计，分别与健康人群及慢性疼痛认知正常人群进行对比，尽可能的提高敏感度。而对于疼痛与认知的因果关系，超出了本研究采用横断面设计的诠释效力，因此未设置无疼痛认知异常组。我们将通过后续的前瞻性队列研究对慢性疼痛与认知异常的因果关系进行探讨。

综上所述，本研究发现慢性疼痛认知异常病人语言能力与延迟记忆力下降，全脑EEG 功率谱比值增高，且中央区、颞叶、顶叶功率谱比值与语言能力呈负相关，因此，脑电图功率谱比值作为一种简便快速的定量生物标志物，对慢性疼痛病人认知异常的早期识别具有一定的临床意义。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。