补肾活血颗粒联合重组人促红素治疗慢性肾脏病肾性贫血的疗效

范军 何桥 王霄轩 武金岳 王泽溢 孟婉莹 孙岚云

(1天津市中医药研究院附属医院肾病一科,天津 300120;2天津中医药大学)

慢性肾脏病(CKD)发病率高、病程长、并发症多、难以根治,已成为全球性公共健康问题〔1〕。肾性贫血是CKD主要并发症之一,尤其好发于老年人,据有关数据显示,肾性贫血在CKD 3期患者中发生率达51.1%,而在CKD 5期中可达90.2%〔2〕,肾性贫血的发生不仅可促进肾脏病进展,还增加了患者心血管并发症及死亡风险,需积极管理。当前临床治疗CKD肾性贫血以铁剂、叶酸、红细胞生成刺激剂等应用为主,但治疗达标率并不理想,而加大相关药物剂量则存在较大副作用风险,如何进一步提高肾性贫血治疗有效性及安全性受临床关注〔3〕。肾性贫血可归于祖国医学“肾劳”“血劳”“虚劳”等范畴,中医认为,其病位在肾,同时可伴脾、肝、心等脏腑功能失调,继而导致气血生化乏源、生血不足,因此中医治疗该病提倡以治肾、生血为主,同时兼顾多脏腑功能平衡调节〔4〕。既往已有研究显示〔5〕,补肾健脾生血法在肾性贫血治疗中展现出独特优势。脾肾气虚证在CKD肾性贫血中最为多见〔6〕,本研究采用的补肾活血颗粒主要由黄芪、当归、枸杞、川芎、白术、大黄等组成,具有滋补肝肾、健脾补气、活血生血作用,符合CKD肾性贫血脾肾气虚证辨证治疗原则。本研究拟分析补肾活血颗粒联合重组人促红素治疗老年CKD肾性贫血患者的效果及安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2021年1月至2022年9月收治的104例CKD肾性贫血患者,纳入标准:①符合《慢性肾脏病筛查诊断及防治指南》〔7〕中CKD标准;②符合《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识(2018修订版)》〔8〕中肾性贫血标准;③符合中医脾肾气虚证,参照《中药新药临床研究指导原则》〔9〕,主症:倦怠乏力,腰膝酸软,气短懒言,食少纳呆;次症:口淡不渴,脘腹胀满,大便不实,舌淡、伴齿痕,脉沉细;④年龄≥60岁;⑤精神、认知无明显异常;⑥知情同意。排除标准:①存在其他原因所致贫血,如白血病、肝硬化、慢性胃炎等;②伴活动性或慢性出血者;③严重感染者;④其他严重影响预后疾病,如心力衰竭、恶性肿瘤者;⑤近期有免疫抑制剂、激素类药物或其他影响研究药物使用;⑥3个月内有输血史者。其中男62例,女42例;年龄60～84岁,平均(70.32±4.75)岁。按随机信封法分为治疗组、对照组各52例,两组性别、年龄、体质量指数、原发肾病、CKD病程、CKD分期、有无透析、贫血程度〔8〕等基线资料有可比性(P>0.05)。见表1。

表1 两组基线资料比较

1.2治疗方法 两组均用CKD肾性贫血常规治疗,包括控制CKD原发病及加重因素、限制蛋白饮食、纠正水电解质平衡紊乱、控制血压、降糖降脂、预防感染、防治心血管并发症等,有透析指征者考虑透析治疗,结合患者情况适当补充叶酸、铁剂等造血原料。对照组在此基础上予以重组人促红素注射液(深圳新鹏生物工程有限公司,国药准字S20053079,规格3 000 U/支)皮下注射,透析患者按体质量每周100～150 U/kg给药,非透析患者按每周75～100 U/kg给药,每周分2～3次给药,血红蛋白(Hb)升高目标为每月增加10～20 g/L,升高速度达标者维持该剂量用药,升高过慢者每周增加60 U/kg,升高过快者减量25%继续用药,控制Hb范围在110～120 g/L为宜,Hb接近130 g/L时暂停给药,当Hb开始下降时减少25%剂量继续治疗。治疗组在重组人促红素使用(用法同对照组)基础上予以补肾活血颗粒剂,方剂成分:黄芪60 g,当归15 g,枸杞子10 g,川芎15 g,白术(炒)15 g,大黄10 g,委托天津市中医药研究院附属医院中药房制备成颗粒剂,1剂/d,分2次服用,开水冲服,每次200 ml,于饭后服用;以2 w为1个疗程,连续4个疗程。

1.3观察指标 (1)中医症状积分:患者倦怠乏力、腰膝酸软、气短懒言等症状按无、轻、中、重分别计0、1、2、3分,记录治疗前,治疗后2、4、8 w中医症状积分变化。(2)贫血指标:治疗前、治疗后8 w,采集患者外周血标本3 ml,采用血细胞仪(迈瑞BC-10型)检测Hb、红细胞计数(RBC)及红细胞比容(Hct)水平。(3)血清铁参数:治疗前、治疗后8 w,采集患者外周血标本3 ml,3 000 r/min离心10 min留取上清液备用,采用全自动生化分析仪(迈瑞iChem-540)检测血清铁(Fe)、转铁蛋白(TRF)、转铁蛋白饱和度(TSAT)〔即血清Fe/总铁结合力(TIBC)×100%〕、铁调素(Hepc)水平,其中Fe采用亚铁嗪比色法,TIBC采用直接比色法,TRF、Hepc均采用酶联免疫吸附试验,检测步骤按试剂盒说明书进行。(4)炎症因子:治疗前、治疗后8 w,留取患者血清标本待测,采用酶联免疫吸附法检测血清白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α、低氧诱导因子(HIF)-1α水平。(5)临床疗效:参照《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识(2018修订版)》、《中药新药临床研究指导原则》拟定疗效标准,显效:症状积分减少≥60%,Hb≥100 g/L,Hct升高≥10%或Hct>0.33,血肌酐(Scr)下降≥20%;有效:症状积分减少30%～59%,90 g/L≤Hb<100 g/L,Hct升高5%～10%,Scr下降5%～20%;无效:症状积分减少<30%,Hb、Hct、Scr较治疗前变化幅度未达到有效标准;总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。(6)安全性。

1.4统计学分析 采用SPSS22.0统计软件行t检验、方差分析及χ2检验。

2 结 果

2.1两组中医症状积分比较 两组治疗前,治疗后2、4、8 w中医症状积分组间、组内、时间交互比较差异均有统计学意义(均P<0.05),且治疗组治疗后2、4、8 w显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.2两组贫血指标比较 治疗前,两组Hb、RBC、Hct水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后8 w,两组均高于治疗前,且治疗组高于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表3。

2.32组血清铁参数比较 治疗前,两组血清Fe、TRF、TSAT、Hepc水平差异无统计学意义(P>0.05);治疗后8 w,两组血清Fe、TSAT高于治疗前,Hepc低于治疗前,且治疗组TSAT高于对照组,Hepc低于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表4。

2.4两组炎症因子比较 治疗前,两组血清IL-6、TNF-α、HIF-1α水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后8 w,两组血清均低于治疗前,且治疗组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

2.5两组临床疗效比较 治疗后8 w,治疗组总有效率(94.23%,其中显效28例、有效21例、无效3例)高于对照组(78.85%,其中显效17例,有效24例,无效11例),差异有统计学意义(χ2=5.283;P=0.022)。

表2 两组中医症状积分比较分,n=52)

表3 两组治疗前后Hb、RBC、Hct水平比较

表4 两组血清Fe、TRF、TSAT、Hepc水平比较

表5 两组血清IL-6、TNF-α、HIF-1α水平比较

2.6两组安全性分析 治疗前后,患者心电图、尿便常规、肝肾功能、凝血指标等均未见明显异常,未发生过敏反应、血栓形成、脑压升高、脑出血等严重不良反应,安全性均较好。

3 讨 论

CKD肾性贫血发病机制主要涉及促红细胞生成素合成不足、造血原料缺乏、微炎症状态、骨髓抑制等〔10〕,本研究结果提示,重组人促红素对CKD治疗有一定疗效,但仍有部分患者疗效不佳,可能主要与患者对红细胞生成素的低反应性有关。

中医认为脾肾气虚是肾性贫血主要病机,CKD病之本在肾,肾藏精主骨生髓,肾精亏虚,则骨髓充盈不足,血液生化乏源;CKD病久则肾阳虚衰、肾精肾气耗损,引起蒸化失司,水湿内蕴,加之湿浊毒邪困滞中焦、五脏无法得到正常滋养,使得脾胃受损,脾失健运、胃失和降,故气血不足,且脾肾亏虚可相互影响、互为因果,导致恶性循环〔11〕。故该病治疗中应强调健脾补气、益肾生血。本研究补肾活血颗粒中,以黄芪为君药,黄芪乃补气之圣药,重用黄芪可到达急补气以生血作用,而且黄芪还有利水消肿作用,适用于慢性肾病水肿者;以当归、枸杞子、川芎、炒白术为臣药,当归能补血活血,枸杞子可滋补肝肾、益精明目,川芎能活血祛瘀、行气开郁,白术能健脾益胃、燥湿和中,诸药配伍能共奏活血生血、补气养阴、补脾益气之效;佐以大黄能清热泻火、凉血祛瘀,发挥轻下作用,有利于浊毒排出;纵观全方,既能补肾、健脾、益气,又能活血、生血、祛瘀,还能利湿化浊,可达到脾肾双补、标本兼治功效。本研究采用颗粒剂型,既保持了中药有效成分,又方便储存、携带、服用,更适合现代人需求。

本文结果证明,本补肾活血颗粒剂能有效缓解患者中医症状,本补肾活血颗粒剂能更好纠正贫血。现代药理显示,黄芪中多种成分能促进造血干细胞分化、上调血细胞水平〔12〕;当归多糖对红系祖细胞有刺激增殖效应,能促进血红细胞、血红蛋白生成〔13〕;枸杞多糖有增强造血干细胞活性、提高造血功能作用〔14〕;白术有促进红细胞造血作用〔15〕;纵观全方现代药理,多种药材活性成分有利于增强造血功能,与西医治疗肾性贫血原则相通,故患者贫血指标改善更好。铁代谢异常是导致肾性贫血的原因之一,CKD患者因食欲不振、炎症状态、透析、用药等多种因素,均可能导致机体Fe稳态失衡〔16〕。血清Fe是反映机体Fe储备的直接指标;TRF是血浆主要Fe传递蛋白,发生缺铁性贫血、慢性失血时,其水平可明显升高;TSAT反映血清Fe和TRF结合能力,其水平降低可反映功能性Fe缺乏;Hepc是重要的Fe稳态调节因子,在Fe负荷、炎症等刺激下,Hepc血清水平可明显增加,继而对机体红细胞Fe利用产生抑制,与CKD炎症性贫血及红细胞生成素抵抗关联密切〔17〕。本文结果提示,本补肾活血颗粒剂有助于改善机体Fe代谢,可能与本方剂中黄芪〔18〕、当归〔19〕等对铁代谢调节作用有关。IL-6、TNF-α在CKD患者血清中表达可明显升高;HIF-1α多表达于肾小管上皮细胞,其水平升高可加重肾损伤,参与CKD发展〔20〕。本文结果提示,本补肾活血颗粒剂能减轻患者微炎症状态,可能与方剂中黄芪〔12〕、当归〔13〕、枸杞子〔14〕等多种成分具有抗炎、抗氧化、清除自由基等作用有关。本研究结果进一步证明,联合补肾活血颗粒剂应用能提高CKD肾性贫血治疗效果,用药安全性较好。许路军等〔21〕曾将益肾养血方用于脾肾气虚证糖尿病肾病肾性贫血治疗,发现能更好改善患者贫血指标、Fe代谢及肾功能,提高治疗效果,与本研究一致。