2型糖尿病合并糖尿病肾脏疾病风险因素及鉴别诊断模型构建

李琳 苏森森 安然 许钟镐

(吉林大学第一医院肾病科,吉林 长春 130021)

与中青年人相比,老年人糖尿病患病率更高〔1〕,预计2050年65岁以上糖尿病患者较2005年将增加4倍〔2〕。作为糖尿病的微血管并发症,糖尿病肾脏疾病(DKD)已成为终末期肾脏病(ESKD)的首要原因〔3,4〕,在60岁以上人群中,DKD是ESKD最常见的原因〔5〕,在75岁以上人群中,约1/3的新发ESKD归因于DKD〔6,7〕。目前DKD的诊断多依据2007年肾脏疾病预后质量(KDOQI)概述的DKD临床实践指南,但有研究发现该指南的特异性仅为40.63%〔8〕,2型糖尿病伴肾损害可能有DKD、非糖尿病性肾脏疾病(NDKD)和DKD合并NDKD,其中NDKD患病率高达25%～50%〔9〕。DKD和NDKD的治疗和预后不同,目前DKD尚无特异性治疗手段〔10〕,而不同肾活检病理类型的NDKD可选择对应的免疫治疗方案,因此二者的鉴别诊断具有重要的临床意义。肾活检是诊断肾脏疾病的金标准,但对于无意愿肾活检或有禁忌证的2型糖尿病伴肾损害患者,往往需要依据临床指标进行鉴别诊断,而现有的临床诊断手段存在一定局限性,因此本文建立一种无创方法对DKD及NDKD患者进行鉴别以提高NDKD患者的临床获益。

1 对象与方法

1.1研究对象 收集2018年7月至2022年6月在吉林大学第一医院进行肾活检的333例2型糖尿病伴肾损害患者的临床和肾活检病理资料,根据肾活检病理类型分为DKD组、NDKD组和DKD合并NDKD组。选取病理类型为DKD和NDKD的289例患者,按7∶3比例随机分为训练集(n=208)和验证集(n=81),将肾活检病理类型为DKD作为结局变量,回顾性分析临床资料。

1.2纳入及排除标准 纳入标准:(1)符合美国糖尿病协会制定的2型糖尿病诊断标准〔11〕;(2)年龄大于16岁;(3)合并蛋白尿和(或)肾功能不全;(4)接受肾穿刺活检术。排除标准:(1)重要的临床或病理资料不完整;(2)肾移植患者;(3)合并泌尿系感染、结石、肿瘤等疾病。所有的肾穿刺活检标本进行光镜、免疫荧光检查,必要时进行电镜检查。本研究获得吉林大学第一医院伦理委员会同意(2023-543)。

1.3资料收集 包括患者性别、年龄、吸烟史、BMI、高血压病程、收缩压、舒张压、糖尿病病程、眼底检查是否合并糖尿病视网膜病变(DR)、血红蛋白、纤维蛋白原、血总蛋白、血白蛋白、血球蛋白、血尿素、血肌酐、胱抑素C、估算肾小球滤过率(eGFR)、血尿酸、空腹血糖、糖化血红蛋白、红细胞沉降率、超敏C反应蛋白、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、镜下血尿、24 h尿蛋白定量、24 h尿微量白蛋白定量、尿免疫球蛋白G、尿β2微球蛋白。所有指标在肾活检当次入院时进行检查,高血压和糖尿病病程是指首次诊断到肾活检当次入院的时间。

1.4指标定义 高血压定义为在未使用降压药物的情况下,非同日3次测量诊室血压,收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg〔12〕(1 mmHg=0.133 kPa)。2型糖尿病定义符合美国糖尿病协会诊断标准〔11〕。镜下血尿定义为新鲜尿液沉渣镜检,每高倍镜视野下红细胞数≥3个。eGFR计算采用CKD-EPI公式〔13〕。DKD的病理诊断标准按照2010肾脏病理学会研究委员会的分级标准〔14〕。

2 结 果

2.1基线资料的临床特征 DKD组空腹血糖、血尿素水平较NDKD组更高,年龄、eGFR和三酰甘油水平较NDKD组更低,血肌酐水平在三组间最高,差异显著(P<0.05)。与NDKD组相比,DKD组和DKD合并NDKD组糖尿病病程更长,合并DR比例更高,收缩压、胱抑素C、24 h尿蛋白定量、尿免疫球蛋白G、尿β2微球蛋白水平更高,血红蛋白水平更低,差异显著(P<0.05)。与DKD组相比,DKD合并NDKD组吸烟率和总胆固醇水平显著升高(P<0.05)。与DKD组和NDKD组相比,DKD合并NDKD组血总蛋白、血白蛋白水平更低,24 h尿微量白蛋白定量、低密度脂蛋白胆固醇水平更高,差异显著(P<0.05),见表1。训练集和验证集的基线特征差异无统计学意义,见表2。

表1 2型糖尿病合并肾损害各组基线特征〔M(P25,P75)〕

表2 训练集和验证集中的基线特征〔M(P25,P75)〕

续表2 训练集和验证集中的基线特征〔M(P25,P75)〕

2.2模型构建及验证 通过单因素回归分析选择差异有统计学意义的变量包括糖尿病病程、合并DR、收缩压、空腹血糖、血红蛋白、血尿素、胱抑素C、eGFR、尿免疫球蛋白G。将以上变量行多因素回归分析(进入方式:向前),最终纳入预测模型的变量有:糖尿病病程〔OR=1.009,95%CI(1.004,1.015),P=0.001〕、合并DR〔OR=13.518,95%CI(5.491,33.278),P<0.001〕、收缩压〔OR=1.036,95%CI(1.012,1.060),P=0.003〕、空腹血糖〔OR=1.230,95%CI(1.044,1.449),P=0.013〕、血红蛋白〔OR=0.967,95%CI(0.948,0.986),P=0.001〕,见表3。利用验证集对模型进行内部验证,该模型在训练集和验证集中均表现出良好的区分度和校准度。训练集的C统计量为0.927(95%CI:0.892～0.962),截取值为0.446,敏感度和特异度分别为80.6%和91.9%。验证集的C统计量为0.791(95%CI:0.676～0.906),截取值为0.340,敏感度和特异度分别为65.6%和93.9%。训练集和验证集的Hosmer-Lemeshow检验P值分别为0.763和0.223,χ2值分别为4.948和10.636,自由度均为2,表明模型的预测值和实际观测值差异无统计学意义(P>0.05),模型拟合度良好,见图1。绘制校准曲线显示校正曲线和理想曲线具有较好的一致性。决策曲线分析提示在阈概率(Pt)≥0.02时,模型曲线相比两条极端曲线获益更高,可选Pt范围较大,临床净获益较大,见图2。

表3 训练集单因素分析

2.3列线图的绘制及应用 利用R语言4.2.2版本将鉴别诊断模型以列线图形式呈现(图2)。具体使用方法如下:(1)列线图中每个变量的数值对应第一行相应得分;(2)所有变量的得分求和得到总分值;(3)在总分横轴上找到对应的总分值,投射至最后一行即为2型糖尿病合并DKD的概率值。临床决策曲线显示在阈概率≥0.02时,相比于所有人和无人行肾活检,预测模型的净获益更高。

图1 预测模型在训练集和验证集中的ROC曲线

图2 预测模型的校准曲线、临床决策曲线及2型糖尿病合并DKD预测模型的列线图

3 讨 论

2型糖尿病合并肾损害为临床常见疾病,而其中包含DKD、NDKD等多种异质性疾病。本研究中NDKD占比55.6%。DKD目前尚无特效治疗,而NDKD中多种病理类型可选择免疫抑制治疗以达缓解,甚至治愈。肾活检虽能鉴别二者,但常因各种原因难以实现。开发基于无创指标的预测模型将为临床医生决策提供重要支持,尤其对于非DKD患者,应采取更加积极的治疗手段。本研究建立了DKD诊断的列线图模型,得出糖尿病病程较长、合并DR、收缩压水平较高、较高的空腹血糖水平、较低的血红蛋白水平是DKD的重要风险因素。根据列线图可预测DKD的患病风险,对于低风险者,其合并NDKD的可能性大,可考虑更加积极的治疗策略。

本研究预测模型中,更长的糖尿病病程、更高的空腹血糖水平及合并DR是临床诊断DKD的重要参考指标。对于2型糖尿病,更长的病程常和并发症发生率升高相关。肾脏疾病预后质量(KDOQI)建议1型糖尿病患者发病5年和2型糖尿病患者诊断时开始筛查DKD,发生微量白蛋白尿合并DR时应考虑DKD可能性大,合并活动性尿沉渣时更应考虑NDKD可能〔16〕。DR作为DKD诊断的经典指标之一,与DKD有多个共同的危险因素,如高龄、血糖控制不佳、血压控制不佳等,且患者的肾小球和视网膜血管中观察到了相似的病理表现〔17,18〕。这与本研究是一致的。但2型糖尿病合并10年以上糖尿病病程或DR不能除外NDKD可能〔19〕。随着人们对非白蛋白尿糖尿病肾脏疾病(NADKD)等DKD亚型的认识深入,使得DKD的临床诊断难度增加〔20〕。本研究模型通过纳入更多的变量来增加DKD临床诊断的准确性,避免诊断偏倚。本研究发现,收缩压水平更高的患者更提示DKD可能。这可能与DKD患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活和内皮素缩血管作用被放大相关。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)已证实降低收缩压水平有助于预防糖尿病微血管并发症〔21〕。ACCORD试验进一步指出较低的收缩压水平可减少2型糖尿病合并高血压患者发生微量白蛋白尿风险〔22〕。因此将收缩压水平纳入预测模型可进一步提高DKD临床诊断的准确性。

值得注意的是,本研究发现DKD患者血红蛋白水平更低。既往有文献报道,与不合并糖尿病的CKD患者相比,糖尿病合并CKD患者可在eGFR下降的早期阶段出现贫血〔23〕,即导致与肾功能降低不相关的贫血,而NDKD患者在相近肾功能水平则未发生贫血〔24〕。这可能与糖尿病患者内脏神经支配障碍导致的促红细胞生成素释放减少导致贫血相关〔25,26〕。研究发现,缺氧诱导因子(HIFs)异常表达与DKD发生发展相关〔27〕,而HIFs在红细胞生成过程中发挥重要作用〔28〕,因此2型糖尿病合并肾损害患者DKD和NDKD鉴别诊断时,合并较低的血红蛋白水平应考虑DKD可能。

本研究为单中心回顾性研究,不可避免地存在回忆偏倚及选择偏倚,构建的模型只能代表东北地区部分人群,尽管进行了内部验证,仍缺乏外部验证评估模型的区分度和校准度。且本研究样本量较小,存在部分潜在临床指标未能纳入统计分析,导致结果存在一定的局限性。因此未来需要基线资料更全面,时间、空间跨度更长的数据库资料进行统计学分析进一步优化模型。老年慢性肾脏病患者是公共卫生和临床护理的重点〔29〕。一方面,老年2型糖尿病患者由于病程更长其微血管和大血管并发症发生风险可能更高〔30〕。另一方面,年龄大于65岁也是DKD预后不良的重要风险因素之一〔31〕。因此,早期识别和干预对于改善患者的生活质量和预后具有重要意义。本文通过建立2型糖尿病合并肾损害鉴别诊断模型来计算DKD的概率值,以期为此类患者提供一种可靠的无创诊断模型,而以列线图展示的模型可操作性强,便于临床应用。