VEN+AZA方案与DAC+预激方案治疗老年复发急性髓系白血病的疗效及安全性

刘晶

(上饶市人民医院血液内科,江西 上饶 334000)

急性白血病是一类造血干细胞来源的恶性克隆性血液系统疾病,临床以感染、出血、贫血和髓外组织器官浸润为主要表现,一般可根据白血病细胞系列归属分为急性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病两大类。其中急性髓系白血病多见于老年患者,主要在于此类患者随着年龄增长,各器官功能逐渐退化,机体抗病能力下降,且对于化疗药物等治疗方案的耐受性也较差,因此复发率相对较高,整体预后不佳〔1,2〕。目前,化疗是临床针对此类患者常采用的治疗手段之一,因不可避免毒副反应,对于老年患者来说更需兼顾用药疗效及安全性,不断优化用药方案一直是肿瘤科医生关注的重点。洪攀等〔3〕研究表明,相比传统治疗方案,应用重组人粒细胞集落刺激因子+高三尖杉酯+阿糖胞苷(地西他滨联合CHG方案)治疗的预后更为理想。但随着对疾病的进一步认识,王鹏等〔4〕研究发现,维奈托克(VEN)+阿扎胞苷(AZA)方案治疗在复发急性髓系白血病的治疗中也具有良好效果。本文拟对比分析以上两种治疗方案的有效性与安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 按照随机数表法,将2018年6月至2021年12月在上饶市人民医院诊治的80例老年复发急性髓系白血病患者分为两组各40例。对照组男23例,女17例,年龄65～82岁,平均(73.56±2.84)岁,美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分0～2分,平均(1.05±0.32)分,骨髓原始细胞比例为34%～65%,平均(50.94±5.21)%,白细胞计数为(12～52)×109/L,平均(32.07±6.70)×109/L,血小板计数为(5～58)×109/L,平均(31.56±8.82)×109/L。观察组男21例,女19例,年龄67～80岁,平均(73.59±2.27)岁,ECOG评分0～2分,平均(1.04±0.33)分,骨髓原始细胞比例为35%～67%,平均(51.08±5.34)%,白细胞计数(13～51)×109/L,平均(32.09±6.32)×109/L,血小板计数(6～57)×109/L,平均(31.54±8.52)×109/L。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准:①复发急性髓系白血病确诊者均符合《复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南(2017年版)》〔5〕中的相关诊断标准,并经骨髓象检查证实;②预计生存期超过3个月;③患者均自愿参与。排除标准:①对VEN、AZA、地西他滨等存在过敏反应;②合并精神疾患、严重感染、其他恶性肿瘤、严重器质性损伤等;③中途退出或遵医行为差。医院伦理委员会已批准本研究。

1.2方法 对照组行DAC+预激方案治疗,给予注射用地西他滨(生产厂家:正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司;批准文号:国药准字H20143382;型号规格:10 mg)第1～5天静脉滴注,1次/d,每次15 mg/m2;重组人粒细胞集落刺激因子注射液(生产厂家:厦门特宝生物工程股份有限公司;批准文号:国药准字S20033050;型号规格:100 μg)皮下注射,1次/d,每次300 μg;注射用盐酸阿克拉霉素(生产厂家:深圳万乐药业有限公司;批准文号:国药准字H10910092;型号规格:20 mg)第3～6天静脉滴注,1次/d,每次8 mg/m2;注射用盐酸阿糖胞苷〔生产厂家:辉瑞制药(无锡)有限公司;批准文号:国药准字H20205027;型号规格:100 mg〕第3～9天皮下注射,2次/d,每次10 mg/m2。28 d为1个疗程。观察组行VEN+AZA方案治疗,给予VEN(生产厂家:爱尔兰AbbVie Ireland NL B.V.;批准文号:国药准字HJ20200055;型号规格:100 mg)用水送服,第1天,100 mg/次;第2天,200 mg/次;第3～28天,1次/d,400 mg/次;注射用阿扎胞苷(生产厂家:正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司;批准文号:国药准字H20193278;型号规格:100 mg)第1～7天皮下注射,1次/d,每次75 mg/m2。28 d为1个疗程。

1.3观察指标 ①机体免疫功能:分别于治疗前和治疗后28 d采集患者空腹肘静脉血,使用流式细胞仪〔生产厂家:中生(苏州)医疗科技有限公司;批准文号:苏械注准20182400723;型号:ZS-AE7S〕检测CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+。②功能状态:分别于治疗前、治疗后1 w、治疗后28 d采用Karnofsky功能状态(KPS)量表〔6〕进行评估,总分0～100分,分数越低表示健康状况越差,因此接受彻底治疗的可能性就越小;当总分低于60分时,多数有效的治疗难以实施。③血液指标:分别于治疗前和治疗后28 d采集患者空腹肘静脉血,采用血细胞分析仪〔生产厂家:Abbott Laboratories;批准文号:国食药监械(进)字2010第2400480号;规格:CELL-DYN Sapphire〕检测骨髓原始细胞比例、白细胞计数与血小板计数。④不良反应发生情况:观察记录患者是否出现血小板减少、恶心呕吐、感染、低钾血症等不良反应。⑤临床疗效:参考《血液病诊断及疗效标准(第4版)》〔7〕进行评定。治疗后28 d,患者临床表现基本消失,且骨髓原始细胞比例不足5%为完全缓解(CR);患者临床表现得到明显改善,且骨髓原始细胞比例5%～20%为部分缓解(PR);患者临床表现未得到缓解,且骨髓原始细胞比例超过20%为未缓解(NR)。治疗总有效率=(CR+PR)例数/总例数×100%。

1.4统计学分析 采用SPSS22.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组机体免疫功能比较 治疗前,两组CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平无统计学差异(P>0.05);治疗后,两组均较治疗前明显降低,且与对照组相比,观察组均明显更低(均P<0.05)。见表1。

表1 两组机体免疫功能比较

2.2两组功能状态比较 治疗前,两组KPS评分差异无统计学意义(P>0.05);治疗后1 w、治疗后28 d,两组KPS评分均较治疗前明显较高,且与对照组相比,观察组KPS评分均明显更高(P<0.05)。见表2。

2.3两组血液指标比较 治疗前,两组骨髓原始细胞比例、白细胞计数与血小板计数水平无统计学差异(P>0.05);治疗后28 d,两组以上指标均与治疗前有统计学差异,且与对照组相比,观察组骨髓原始细胞比例明显更低,白细胞计数与血小板计数水平均明显更高(均P<0.05)。见表3。

2.4两组不良反应发生情况比较 观察组血小板减少、恶心呕吐、感染、低钾血症发生率明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

2.5两组临床疗效比较 观察组治疗总有效率(82.50%;其中CR 18例、PR 15例、NR 7例)高于对照组(62.50%,其中CR 12例、PR 13例、NR 15例),差异显著(χ2=4.013,P=0.045)。

表2 两组功能状态比较分,n=40)

表3 两组血液指标比较

表4 两组不良反应发生情况比较〔n(%),n=40〕

3 讨 论

老年急性髓系白血病患者多数缓慢起病,逐步进展,以乏力、面色苍白、食欲不佳、劳动后气急等为主,且常合并心、肝、肾等重要脏器疾病,不仅治疗难度较大,复发率和死亡率也相对较高〔8〕。与传统化疗方案相比,DAC+预激方案治疗既适用于年龄偏大、合并疾病较多的老年患者,也能在一定程度上降低化疗毒性,但临床实际应用过程中发现,该治疗方案因老年患者体能状态差且不良生物特征较多等因素的影响,导致其反应率较低,难以达到理想的治疗效果〔9,10〕。而VEN+AZA方案治疗不仅能强化治疗效果,还有助于缓解化疗相关副作用,进而延长患者生存周期。但在临床治疗的有效性与安全性方面,以上两种治疗方案的具体应用有待进一步商榷。

本研究结果说明,VEN联合AZA治疗有助于增强疗效。分析原因为VEN作为一种新型口服靶向BCL-2的小分子药物,其主要通过诱导内源性凋亡途径杀伤肿瘤细胞;同时该药物可选择性杀伤急性髓系白血病细胞,并增加急性髓系白血病细胞对化疗药物的敏感性。AZA的作用机制主要是针对体内肿瘤细胞过甲基化,通过去甲基化的治疗可以达到杀灭肿瘤细胞的效果。两相结合,可发挥协同作用,即VEN可强化急性髓系白血病细胞对AZA的敏感性,AZA可延缓VEN耐药性,发挥联合抗肿瘤活性。与阮敏等〔11〕研究结果具有同质性。

化疗作为全身性治疗手段,在治疗过程中杀灭白血病细胞的同时还会灭活其他正常细胞,进而产生一系列副作用,再加上化疗药物本身具有一定的细胞毒性和骨髓抑制,不仅会导致老年患者难以承受化疗所带来的副作用,影响疗效,甚至可能会加重病情,增加死亡风险。

老年急性白血病由于骨髓储备能力差,在化疗之后往往会导致比较长期及严重的骨髓抑制状态,从而会增加重症感染、贫血、出血等发生概率。王萍等〔12〕研究显示,VEN联合AZA治疗可恢复免疫功能,改善血液指标。VEN可通过抑制呼吸链超级复合物的形成,增加活性氧生成,从而增强T细胞效应功能,可在加强机体免疫的基础上,进一步提高老年患者对化疗的敏感性和耐受力,以确保整个治疗过程能够顺利展开。AZA主要是通过抑制异常血细胞的DNA、RNA等遗传物质的合成而避免其增殖,尽可能维持机体内环境的稳定,以维持机体免疫功能的动态平衡,从而推动治疗进程。两者相结合,可促进患者免疫功能趋于正常,继而维持造血干细胞的生长与分化,以调整骨髓原始细胞比例、白细胞计数和血小板计数,使得患者对化疗的耐受力增强,最大限度减少相关不良反应发生。