射血分数保留性心力衰竭老年患者的诊断进展分析

马丽娜

天津市天津医院健康管理科，天津 300211

射血分数保留性心力衰竭在临床上比较常见，是指具有心力衰竭的体征与症状，左室射血分数（LVEF）大致正常而心脏舒张功能障碍的综合征，为此在临床上也可称为射血分数正常心力衰竭、舒张性心力衰竭、收缩功能保留心力衰竭等［1］。当前射血分数保留的心力衰竭占慢性心力衰竭的50.0%左右，比如传统射血分数下降的心力衰竭的病情更差，住院率比较高，还具有较高的病死率［2-3］。当前射血分数保留性心力衰竭的病理与生理机制还不明确，但是涉及的病因包括：肥胖、房颤、年龄、性别、高血压病史、糖尿病等，加强早期诊断具有重要价值［4］。研究显示［5-6］，射血分数保留性心力衰竭与病理性免疫失调和全身炎症有关，心肌细胞钙处理异常、心脏代谢功能异常可能有助于明确射血分数保留性心力衰竭的发生机制。本文探讨与分析了射血分数保留性心力衰竭老年患者的诊断进展，以促进射血分数保留性心力衰竭的早期检出，现报告如下。

1 射血分数保留性心力衰竭的发生机制

射血分数保留性心力衰竭是一种在机制和临床表现均存在异质性的疾病，其病理生理学特点与机制比较复杂，同时各种潜在的病因也比较多。射血分数保留性心力衰竭在超声表现主要为充盈压力升高、左心室射血分数正常等［7］。最初认为射血分数保留性心力衰竭是一种完全由左心室舒张功能异常引起的疾病，随着医学技术的发展，现代医学认为射血分数保留性心力衰竭中存在多种病理学机制，包括心室-动脉偶联异常、心脏储备功能障碍、炎症因子表达异常、内皮功能障碍、肺动脉高压等［8］。具体机制报告如下。

1.1 血流动力学机制

射血分数保留性心力衰竭最明显的血流动力学变化是左室充盈压（LVFP）显著增高，且与呼吸困难症状、携氧能力降低、气体交换和肺通气改变存在相关性［9］。尤其是左室充盈压增高可导致毛细血管生理功能下降和血管重构，改变肺毛细血管楔压，促进组织液从血管间隙滤入间质，促使机体出现血管重构。有研究显示，射血分数保留性心力衰竭患者肺动脉高压的患病率明显增高，特别是随着病程进展，会逐渐出现肺血管重塑、肺血管收缩，并逐渐发展为肺血管疾病［10］。有研究显示射血分数保留性心力衰竭合并严重肺淤血的患者可能是静水压增高、血管壁水肿导致的慢性血管重塑所致，可表现出一定的病理生理学改变，如右心扩张、左心室充盈不足等。还有研究显示，近30.0%的射血分数保留性心力衰竭伴随有右心功能障碍，可导致患者死亡风险增加。同时，射血分数保留性心力衰竭可导致机体左室的舒张运动减慢，舒张期的“抽吸力”受损，僵硬度增加，从而导致心室舒张末期压力增高、每搏输出量减少、舒张期充盈减少，诱发心力衰竭的形成［12］。

1.2 炎症因子的异常表达

射血分数保留性心力衰竭患者多伴随有系统性微血管内皮炎症，可引发慢性全身炎症。特别是血浆中生长分化因子、生长刺激表达基因2 蛋白、C 反应蛋白在射血分数保留性心力衰竭患者中呈现高表达状况，全身炎症通过信号级联影响射血分数保留性心力衰竭患者中的心肌重构和功能障碍，导致间质性纤维化。同时炎症因子的过量表达降低了一氧化氮（NO） 的含量，可影响环磷酸鸟苷（cGMP）介导的心肌细胞cGMP 依赖性蛋白激酶（PKG）的激活。有研究证实，射血分数保留性心力衰竭患者的炎性标志物表达水平明显高于其他心力衰竭患者，尤其是cGMP 浓度降低与心肌细胞僵硬度增加相关［13］。在射血分数保留性心力衰竭患者的心肌中，细胞间黏附分子-1 与E-选择素的表达水平上调，可能上调交感神经活性，促进儿茶酚胺分泌，从而使得血管收缩、僵硬，进而增加后负荷，促进血管收缩［14］。

1.3 其他机制

射血分数保留性心力衰竭患者心脏重塑表现为心室体积扩大和射血分数降低，多以心肌肥大、舒张功能障碍、心脏顺应性降低为特征。内皮细胞损伤、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活也与射血分数保留性心力衰竭的发生、发展存在相关性［15］。同时随着患者病理状态的进展，可导致血清中游离脂肪酸水平升高，使得骨骼肌线粒体含量及功能异常，导致脂肪毒性，使得机体出现心力衰竭恶化。在射血分数保留性心力衰竭患者中，间充质干细胞可迁移至心室肌，并转化为成纤维细胞，大量释放的促炎性脂肪细胞因子可能导致全身炎症状态，可通过共享微循环，增加邻近心肌细胞的氧化应激，促进心外膜脂肪组织的聚集，使得心脏舒张充盈异常。细胞内钙的调节在心脏舒张功能方面起着关键作用，特别是细胞内钙超载可导致心脏收缩和电生理紊乱，出现心脏舒张功能受损和障碍，从而增加左心室舒张压和心肌耗氧量。有研究显示，射血分数保留性心力衰竭患者的舒张功能与心率增快时的钙负荷增加呈现正相关性，也与左心室质量呈现负相关性［16］。

2 射血分数保留性心力衰竭的超声诊断方法

2.1 超声心动图

射血分数保留性心力衰竭患者可表现为LVEF 正常，而心力衰竭的体征和症状通常是非特异的，为此在临床上的鉴别诊断比较困难。因右室独特形状特征，超声心动图定量分析有一定难度，对于操作人员的技术与经验要求比较高。有研究显示，射血分数保留性心力衰竭患者中有1/3 左右出现右室基底左右径增大，特别是发现右室基底左右径每增大5 mm 左右，死亡风险增加在20.0%左右［17］。同时射血分数保留性心力衰竭患者可伴随有右室舒张功能异常，有1/4 左右的射血分数保留性心力衰竭患者可发生右室舒张功能障碍，与右室基底左右径、下腔静脉内径等存在相关性。有研究显示，右室收缩功能障碍（RVSD）是射血分数保留性心力衰竭预后死亡的重要预测因子，可有效预测患者的不良结局［18］。右室心肌工作指数（RIMP）是反映右室整体功能的参数，在射血分数保留性心力衰竭患者也表现为增高趋势，RIMP 值增高提示右室整体功能障碍。

2.2 三维超声心动图

随着医学技术的发展，三维超声心动图得到了广泛应用，其具有重复性好、快速性等特点，且所测右室容积和右室射血分数分别与患者的病情存在相关性。并且三维超声心动图可进一步了解右室形态功能，有效反映患者的右室舒张末期及收缩末期容积指数，也是射血分数保留性心力衰竭不良结局的独立预测因子。

2.3 斑点追踪超声心动图

斑点追踪超声心动图是当前比较新颖的诊断方法，也可有效评估右室收缩功能。斑点追踪超声心动图可定量获取心室节段或整体收缩功能，还可通过逐帧追踪心肌特征性回声斑点，在亚临床阶段发现细微的功能异常。有研究显示，斑点追踪超声心动图可更全面地反映右室收缩功能，较常规超声心动图更敏感［19］。

2.4 负荷超声心动图

负荷超声心动图有助于早期发现射血分数保留性心力衰竭患者右心异常，有助于心力衰竭患者进一步风险分层，也有助于识别发生心血管事件的高风险患者。有研究表明，射血分数保留性心力衰竭患者右室功能障碍不仅是左室功能障碍恶化的结果，也可能与左室功能障碍同期同步发生。负荷超声心动图可有效反映患者的右、左室收缩及舒张功能储备，可帮助临床及时制定治疗措施，检测负荷诱发的射血分数保留性心力衰竭患者右心异常，从而促进改善患者的预后［20］。

3 射血分数保留性心力衰竭老年患者的诊断血清学标志物

3.1 N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）

现代研究表明，当机体在心室张力增加或负荷升高时，心室壁应力促进心室肌合成B型脑钠肽（BNP），并由肽链切割为B 型脑钠肽原（proBNP），然后转化为NTproBNP。相对于BNP，NT-proBNP 具有更长的半衰期，血清含量增加表示机体病情恶化，可用于多种心血管疾病的诊断。有研究显示，NT-proBNP 对射血分数保留性心力衰竭预后具有较高预测价值，NT-proBNP 表达水平降低表示机体的炎症反应减轻，浆膜积液吸收使机械应力下降。有研究显示，NT-proBNP 在机体心室压力及负荷增加时显著升高，其表达水平易受年龄、低氧血症、感染等因素影响，联合其他指标检测能更为全面地诊断射血分数保留性心力衰竭［21］。

3.2 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）

在健康人体中，每日肾小球过滤到原尿中的90.0%葡萄糖会在SGLT2参与下于近端小管被重吸收，剩余的葡萄糖可在SGLT1的参与下被重吸收。SGLT2i与钠离子主动排出和维持钠离子平衡有关，可抑制钠-葡萄糖共转运蛋白-2 在近端肾小管S1 段管腔表面对葡萄糖的主动逆向转运。SGLT2 可以非胰岛素依赖的方式减少近端小管原尿中葡萄糖的重吸收，与葡萄糖同时增加钠的排泄，钠的排泄反过来导致渗透性利尿增加，从而降低血糖，改善心血管疾病患者的预后。SGLT2i 的高表达可激活抗炎和抗氧化途径，降低心脏和肾脏中的钙离子水平，对酮体生成具有促进作用，减轻体重，降低心脏后负荷，并缓解肿瘤坏死因子刺激引起的线粒体活性氧损伤，激活抗炎和抗氧化途径，降低全身血管阻力和心输出量，减少糖基化终产物的生成。SGLT2i还可降低巨噬细胞中的白细胞介素-1β 水平，改善射血分数，改善心力衰竭患者的内皮细胞和心肌细胞功能，并与减缓动脉粥样硬化斑块的形成和发展存在相关性。SGLT2i能够明显降低射血分数保留性心力衰竭患者的心血管死亡或因心力衰竭急诊入院等主要风险，降低心肌细胞质中的钠离子浓度从而为临床诊断射血分数保留性心力衰竭提供了基础依据。

3.3 半乳凝素-3与生长分化因子-15

半乳凝素-3与新生血管形成、炎症过程、免疫应答等存在相关性，主要在心血管疾病的早期进行表达。半乳凝素-3在心肌应激时由巨噬细胞呈递并激活成纤维细胞，启动促纤维化过程，介导巨噬细胞源性介质表达，引起心室功能障碍，导致胶原沉积到细胞外基质中。有研究显示，半乳凝素-3可作为鉴定射血分数保留性心力衰竭的潜在生物标志物，射血分数保留性心力衰竭患者住院或死亡风险的强有力预测因子，但是其诊断价值受到肾功能等多种因素的影响。生长分化因子-15（GDF-15）是细胞损伤和炎症的标志物，为一种转化生长因子-细胞因子超家族成员。正常情况下，GDF-15 在心肌细胞中的表达水平比较低，在胎盘及前列腺细胞中表达比较多。当机体受到代谢应激影响时，心肌细胞中可广泛表达，可导致一氧化氮和过氧亚硝酸盐的形成，介导白细胞介素（IL）-1β 诱导心肌细胞中GDF-15 的表达，从而发挥心脏保护作用。有研究显示，GDF-15 在射血分数保留性心力衰竭患者中呈现高表达状况，与患者的不良心血管结局存在相关性。

3.4 血糖与胰岛素抵抗

当前很多心血管疾病患者伴随有血糖、血脂代谢异常，故心血管疾病的治疗不仅仅是控制血糖，同时应注重减轻胰岛素抵抗。胰岛素抵抗在射血分数保留性心力衰竭的病理生理过程中发挥重要作用，特别是射血分数保留性心力衰竭可引起胰岛素抵抗的发生，存在交感神经-肾上腺系统的慢性激活，引起胰岛素介导的糖代谢异常，交感神经兴奋可刺激儿茶酚胺的释放增多。同时射血分数保留性心力衰竭患者存在肝淤血，可通过影响斑块稳定性、交感神经系统激活、内皮功能失调、凝血与纤溶系统的失衡，减弱了肝脏对胰岛素灭火能力，进而引起高胰岛素血症。并且胰岛素抵抗与射血分数保留性心力衰竭可能互为因果，因此有望通过检测胰岛素抵抗指数，从而帮助判断是否存在射血分数保留性心力衰竭。

3.5 C-反应蛋白（CRP）

CRP 为机体的常见炎症因子，其在射血分数保留性心力衰竭的心肌结构和功能变化的发病机制中起关键作用，且与患者的年龄、慢性阻塞性肺疾病、心房颤动、体质指数、右心室功能障碍等存在相关性。CRP 水平较高的心力衰竭患者与左心室充盈压相关，有助于预测射血分数保留性心力衰竭的预后，可识别其独特表型。但是CRP水平受多种因素和疾病状态的影响，不能准确地、敏感地反映射血分数保留性心力衰竭的心脏微血管炎症状态。

3.6 其他指标

糖类抗原125（CA125）是一种高分子量可溶性糖蛋白，可用于多种心血管疾病患者的诊断，在机体出现心血管疾病时，CA125 表达水平可显著上升。视黄醇结合蛋白（RBP）是一种维生素A 转运蛋白，由181 个氨基酸组成，属于循环脂肪因子，基因长度为941bp。RBP 可与甲状腺结合前清蛋白结合形成复合物，并将视黄醇结合蛋白向细胞内转运，近曲小管重吸收，多余视黄醇结合蛋白通过肾小管滤过。视黄醇结合蛋白可通过调节糖脂代谢而引发高脂血症和胰岛素抵抗，进而导致血管内皮功能异常、水钠潴留、平滑肌增生，诱发射血分数保留性心力衰竭的发生。微小RNA（miRNA）为22 个核苷酸左右组成的小非编码RNA，具有基因调节和蛋白质的表达作用。miRNA可作为早期心力衰竭检测诊断准确性的敏感生物标志物，其中miR-92b、miR-423-5p可用于诊断射血分数保留性心力衰竭患者，并与患者的临床预后存在相关性。

4 射血分数保留性心力衰竭老年患者的诊断进展

射血分数保留性心力衰竭是一种因左心室舒张过程中心脏平滑肌松弛功能降低导致的心力衰竭，可表现为心室肌肉舒张功能减弱、心肌顺应性损伤，然后引起左心室舒张末期充盈压力增加。超过70.0%的老年慢性心力衰竭患者为射血分数保留性心力衰竭，并且随着机体出现肥胖、高血压、糖尿病、代谢综合征等，其患病率也在明显提高。心脏代谢功能异常、氧化应激、炎性反应、冠状动脉微血管障碍等可能参与了射血分数保留性心力衰竭的发生。超声心动图有效监测射血分数保留性心力衰竭患者的心脏状态，还可以以无创方式直接评估患者的进展，还具有价廉及便携等优势。当前多种血清学标志物对射血分数保留性心力衰竭的发生与发展具有一定影响，比如血清NT-proBNP 水平与射血分数保留性心力衰竭患者的左心室收缩末期直径、左心室收缩末期容积、左心室舒张末期压存在相关性。Galectin-3 可通过激活的心脏巨噬细胞释放到细胞外基质中并调节细胞凋亡、炎症、增殖和纤维化。miRNA 可稳定存在于循环中，诊断的敏感性与特异性都比较好。低白蛋白血症、贫血也与射血分数保留性心力衰竭存在相关性，尤其是贫血可引起血流加速，使心脏增大、心肌肥厚，伴随有回心血量增加、心脏前负荷加重，进一步加重心力衰竭。

5 结论

射血分数保留性心力衰竭是一个复杂的且系统性、多因素的临床综合征，具有病死率高、发病率高等特点，易被误诊或漏诊，是需要重视的公共卫生问题。加强早期诊断射血分数保留性心力衰竭不仅能有效确定患者的病情，还可有效预测患者不良预后，具有很好的应用效果。