代谢相关脂肪性肝病的诊疗进展

杨幼伟,王留义

(郑州大学人民医院/河南省人民医院 全科医学科,河南 郑州 450003)

代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)是目前最常见的慢性肝病,严重影响公众健康[1]。《2020年健康医疗预测报告》指出,脂肪肝的患病率持续上升,目前,我国脂肪肝患病人数已超过1亿。MAFLD早期症状不明显,对健康影响较小,但随着疾病进展,可能会引起肝硬化、肝功能衰竭,甚至肝癌[2]。研究指出,脂肪肝的严重程度与死亡风险成正比[3]。本文就MAFLD的发病机制、筛查与诊断、治疗方法等方面展开叙述。

1 代谢相关脂肪性肝病的发病机制

MAFLD是代谢综合征在肝脏的表现,其与遗传、环境和生活行为方式息息相关。MAFLD的发病机制较为复杂。1998年,Day等[4]首先提出“二次打击”学说,主要包括胰岛素抵抗、氧化应激、炎症作用、脂质代谢紊乱等因素,随着研究的深入,现在多提倡的是“多重打击”学说[5]。“多重打击”学说表明,在肝细胞中存在显著的脂质积聚和肝脏胰岛素抵抗的情况下,多种代谢改变同时发生,导致肠道和脂肪组织产生的自由基与肝脏的抗脂毒保护机制之间的失衡。这个过程主要包括内质网的应激反应、活性氧的过度生成和脂肪酸分解代谢的减少,进而发生炎症。包括遗传易感性和胰岛素抵抗在内的多种累积损伤导致MAFLD的发生发展,同时,MAFLD与多个基因有关,研究发现PNPLA3、MBOAT7和TM6SF2基因变体被确定为该疾病发展的易感风险[6]。其他因素如高脂高热量的不健康饮食、久坐少动、肠道微生态和/或应激也有致病作用。同时,MAFLD的进展是一个动态的双向过程,与代谢应激和炎症的反复发生有关,并伴有内源性抗炎修复反应[7-8]。

2 MAFLD的筛查与诊断

2020年国际脂肪肝专家小组发表共识[9]指出MAFLD的诊断是在代谢功能障碍存在的基础上,包含其他肝病,即可以与其他肝病共存。MAFLD的疾病谱包括:肝细胞脂肪变性、肝细胞损伤、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎相关性肝纤维化及肝硬化等,最终可进展为肝细胞癌[10]。MAFLD可提高代谢综合征、2型糖尿病、动脉硬化性疾病和周围血管疾病的发病率[11-12],且MAFLD患者恶性肿瘤(如肝癌、乳腺癌、肺癌、直肠癌等)的患病率及发病率均高于非MAFLD患者,给个人和社会带来巨大经济负担[13-14]。MAFLD患者通常起病隐匿,进展缓慢,早期无明显症状,在肝功能严重受损或肝硬化、肝癌时才引起广泛关注,对疾病的诊疗及预后有较大影响[15]。早期发现、早期诊断脂肪肝,采取一定的干预措施对延缓或逆转疾病的进展有显著作用。因此,筛查及早期诊断MAFLD,针对相关风险因素进行干预,改善疾病预后,显得尤为重要。

2.1 MAFLD的筛查

研究表明,2016年我国有超过2亿MAFLD患者,MAFLD相关肝硬化人数超过百万,预计到2030年将分别达到3.14亿和230万[16]。除基因外,我国成年人患MAFLD并且导致疾病进展的危险因素还包括高龄、男性、超过45岁的女性、饮酒史,及合并肥胖/超重、2型糖尿病、血脂异常等[17]。因此,在对人群进行筛查时,首先应关注患有肥胖/超重、2型糖尿病、高血压、高脂血症、代谢综合征等疾病的高危人群,体检者的年龄及饮酒史也应关注。不良生活方式对MAFLD的发生发展有重要影响,通过生活方式风险评估量表,评估被检者是否存在高脂、高热量、高糖、膳食纤维摄入不足等饮食习惯及久坐少动的不良生活方式。最后,可以通过各项体检指标,如体重指数、腰围、血压、血脂、血糖、肝功能检测,结合肝脏超声、CT、MR等检查,评估患病风险或诊断MAFLD。

2.2 临床诊断

诊断MAFLD的关键依赖于组织学或影像学检查。影像学检查首选腹部超声,在肝脂肪变性程度较轻的个体中诊断价值较高,但在肝脏脂肪变性>20%且体重指数>40 kg·m-2的个体中的诊断率较低[18]。通过测量肝硬度值来评估肝纤维化的瞬时弹性成像技术比腹部超声检测敏感性高,但在大型流行病学研究中应用价值较低[19-20]。目前多用于临床研究的基于磁共振成像的技术,如MRS或MRI质子密度脂肪分数,被认为是量化肝脂肪的金标准,但因成本较高,临床应用较少[21]。肝活组织检测是诊断肝脏疾病的“金标准”,但其为有创操作,有一定的并发症和死亡风险,操作者的主观性对其也有影响。因此,非侵入性的检测方法在MAFLD的早期筛查中更有价值[22]。使用非侵入性工具,可排除严重或晚期纤维化,但在疾病早期或仅有转氨酶升高时,通过测量肝硬度和血清生物标志物评分的准确性较低,需要根据临床情况通过肝穿刺活检进一步确认[23]。肝脏纤维化程度是影响MAFLD最主要的决定因素,因此,对MAFLD高危人群进行肝纤维化筛查尤为重要。肝纤维化的无创诊断模型主要包括纤维化-4指数、谷氨酸氨基转移酶与血小板比值指数、肝脏瞬时弹性成像技术和MAFLD纤维化评分等,以上指标已广泛应用于临床,但与基于肝脏瞬时弹性成像技术的肝脏硬度测量相比,无创诊断模型对肝纤维化的诊断效率较低[24],且在间隔纤维化和早期肝硬化诊断中准确度较低[25]。

3 MAFLD的治疗

肝脏脂肪变性是MAFLD的病理基础,因此,治疗MAFLD时,首先是减少肝脏脂肪变性,其次是改善与MAFLD密切相关的代谢方面的预后和心血管风险。因此,包括饮食管理、适量运动在内的生活方式干预是治疗MAFLD的首选。部分患者也可采用药物疗法,如降糖药物、降脂药物等,或外科减重手术,如胃袖状切除术、胆胰转流术及可调节胃束带术等。

3.1 生活方式干预

预防和治疗MAFLD的关键在于生活方式干预,包括饮食管理及运动干预,其目的主要是减重。适度减重有利于减少肝脏脂肪变性,延缓疾病进展,提高生活质量。《美国肝病学会非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》指出,减重可有效改善肝脂肪变性及改善非酒精性脂肪性肝炎[26]。一项对154例MAFLD患者的研究显示,进行生活方式干预,对改善非肥胖和肥胖MAFLD患者肝脂肪变性均有效[27]。一项对非酒精性脂肪性肝炎患者进行改变生活方式的研究发现,减重可有效延缓非酒精性脂肪性肝炎进展,同时也可降低纤维化程度[28]。

3.1.1饮食管理

对于肥胖MAFLD患者,减重是其一线治疗方法。对于非肥胖MAFLD患者,建议其减少含糖饮料及高糖、高脂肪、高热量、超加工食品的摄入。总之,MAFLD 患者饮食上以限制能量摄入、调整膳食结构为主,降低总脂肪的摄入,多食用富含维生素、矿物质和膳食纤维的食物[29-30]。

3.1.2运动干预

适度的运动能够有效降低体重,降低肝脏脂肪含量,增加胰岛素敏感性。运动指南推荐正常成年人每周应有大于4次且每次超过30 min的中等强度有氧运动[31]。研究表明,运动对成年人MAFLD的预防和治疗都有益[32-33]。对男性来说,与久坐生活方式相比,每周锻炼2～3 d,可降低肝脂肪变性患病率[34]。男性和女性的体力活动与肝内脂肪含量之间也存在显著的负相关,与年龄和体重指数无关[35]。 此外,定期运动的成年人与患有MAFLD的成年人相比,其谷丙转氨酶、谷草转氨酶、γ-谷氨酰转移酶、总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白显著降低[36]。

在实际生活中,多数MAFLD患者自我管理能力较差,生活方式干预未能坚持或正确进行,达不到减重的目的,因此,可对患者提供帮助,如监督生活方式、定时随访。

3.2 药物治疗

研究证明, 2型糖尿病与MAFLD的发生、发展密切相关,已有较多关于降糖药物对于MAFLD或NASH治疗效果的研究[37],证实部分降糖药物可改善NASH组织学特征、降低肝脏脂肪含量,未来有望成为治疗脂肪肝的重要选择。过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂如吡格列酮在改善肝脂肪变性、减轻肝脏炎症方面有效[38],但可能会引起体重增加、水肿、引发膀胱癌以及降低骨密度[39-40]。胰高血糖素样肽-1受体激动剂利拉鲁肽、司美格鲁肽等可以改善肝脏组织病变及减轻体重,但会引起胃肠道不良反应,如食欲不振[41]。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂达格列净、卡格列净、恩格列净对减少肝脏脂肪含量、改善肝脏脂肪变性及纤维化程度有效[42]。二甲双胍也可改善MAFLD患者的胰岛素抵抗及降低肝细胞癌风险[43]。

除降糖药物外,其他药物也有一定效果。如他汀类药物,对降低MAFLD患者的心血管发病率有一定疗效[44],因此,对MAFLD合并高脂血症的患者,同时服用他汀类药物可有效预防心血管疾病。维生素E可有效改善脂肪性肝炎患者的肝脏组织学,研究发现,维生素E可降低伴有桥接性纤维化或肝硬化的代谢性脂肪性肝炎患者的死亡风险[45]。

3.3 手术治疗

对难以坚持生活方式干预的肥胖合并MAFLD患者,可通过手术达到减重目的。研究表明,既往接受减肥手术的患者中,约有65%～90%的患者患有MAFLD[46-47]。来自埃及的多项回顾性和前瞻性观察性队列研究[48-49]发现,超过75%的手术患者,术后可观察到肝脂肪变性、脂肪性肝炎和肝纤维化的消退。但在考虑对MAFLD相关肝硬化患者进行减肥手术时,需要满足以下2个标准:(1)体重指数>40 kg·m-2或体重指数>35 kg·m-2并伴有肥胖相关合并症;(2)排除肝硬化失代偿期或合并门静脉高压症的证据。减肥手术可改善MAFLD参数,但术后可能出现高风险的并发症,如小肠梗阻、胆道疾病 、上消化道出血或溃疡 、肠缺血、肠套叠等[50]。因此,肝硬化患者是否能进行减肥(代谢)手术,应充分考虑患者个人情况。

3.4 治疗方面的研究进展

3.4.1棕色脂肪组织

人体内的脂肪组织主要包括白色脂肪组织和棕色脂肪组织:白色脂肪组织以储存能量为主,与肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病及预后密切相关;棕色脂肪组织则是消耗能量,产生热量及减少白色脂肪组织储存。研究显示,棕色脂肪组织被激活后,可有效延缓MAFLD疾病进展[51-52]。多种动物模型表明,MAFLD早期,棕色脂肪组织可促进脂质代谢基因的表达、消耗热量,进而延缓疾病进展[53],但棕色脂肪组织在MAFLD治疗中的作用机制不明,未来仍需进一步研究。

3.4.2鸢尾素

鸢尾素是由Ⅲ型纤连蛋白组件包括蛋白5在细胞膜上发生水解生成的一段多肽分子,对肥胖、2型糖尿病等多种代谢性疾病有重要的保护作用。鸢尾素在肝脏组织中表达,参与糖代谢、脂代谢、氧化应激,具有减少糖异生、脂肪生成和脂质积累及抗氧化作用,可能在组织的慢性炎症过程中发挥作用[54],其具体的分子机制需要进一步深入研究。

3.4.3自噬

自噬是细胞中存在的一种非常关键的机制,主要与完成细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新有关,在基础或应激状态下维持细胞内环境稳定。自噬对脂肪肝也有一定影响,肝细胞自噬对维持肝细胞稳态具有重要意义。脂肪肝早期自噬功能下降,脂肪堆积在肝脏中;脂肪肝晚期,肝星状细胞被激活,引发肝纤维化。动物实验表明,咖啡因、某些草药提取物(如白藜芦醇、薯蓣皂苷、辣椒素等)、长期运动、禁食、减少能量摄入等可增强或调节自噬的作用,从而减少MAFLD的发生[55]。

4 小结

MAFLD是一种累及多系统、多阶段的慢性疾病,疾病的发生发展包括单纯性脂肪肝(脂肪变性)、严重的脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎、不可逆的肝损伤和器官衰竭,甚至还可发展为肝细胞癌。MAFLD患病率及发病率持续上升,已成为严重的公共卫生问题,给患者和社会带来沉重的负担,但因其临床症状较为隐匿,目前的筛查、诊断水平有限及部分医师临床知识不足,导致漏诊率较高,如何在早期进行筛查及诊断已成为临床医生迫切需要解决的问题。随着科学技术的发展,已经研发出多种无创、简便的诊断方法和评估模型,这或许有利于疾病的早期筛查及临床诊断。同时,作为一种慢性疾病,医患共同参与尤为重要,日常生活中,临床医生适时普及临床知识,促进患者对疾病的了解,制定科学化管理方案将有益于延缓疾病进展,改善预后。减轻体重、减少脂肪堆积、控制肝脏炎症和纤维化是其主要的治疗方案。未来药物治疗值得期待,或许会从根本上解决这一疾病。