晚期三阴性乳腺癌诊疗进展及未来治疗方向

李彬,张桂芳

(1.新乡医学院 第四临床学院,河南 新乡 453000;2.新乡市中心医院 肿瘤内科,河南 新乡 453000)

乳腺癌是最常见的癌症之一,据国际癌症研究机构统计,在女性患者中,乳腺癌已经超过肺癌成为2020年全球癌症发病率的主要原因,同时中国女性乳腺癌新发病例为42万,极大危害我国女性的身体健康[1-2]。目前,三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)被定义为雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)和人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)表达均为阴性的乳腺癌,占所有乳腺癌的15%～20%,由于其高度异质性和侵袭性,常出现早期复发和转移[3]。晚期TNBC由于缺乏有效的靶点,目前的一线治疗手段仍停留在全身化疗,患者的中位总生存期仅有12～18个月[4]。近年来晚期TNBC的治疗手段取得了长足进展,关于新型化疗药物、抗体偶联药物、靶向治疗以及免疫治疗的研究成果为晚期TNBC患者带来了希望。本综述对晚期TNBC的治疗现况进行整理并予总结,探讨当前面对的一些问题,并展望晚期TNBC治疗的发展方向。

1 化疗药物

1.1 化疗,晚期TNBC治疗的基石

相对于其他类型的乳腺癌,晚期TNBC的治疗手段比较有限,目前主要治疗方法仍是细胞毒性化疗。在晚期TNBC解救治疗中,针对不同类型的患者化疗方案选择不尽相同(表1),目前仅有胚系乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene,BRCA)被认为具有临床应用和治疗价值,因此晚期TNBC解救治疗方案需基于胚系BRCA突变状态进行分层[5]。在一线全身治疗方案中,对于既往治疗中未采取蒽环类药物或紫杉类药物治疗的BRCA1/BRCA2野生型晚期TNBC患者,大多数指南仍推荐一线应用蒽环类或紫杉类药物[6-7]。然而因为蒽环类药物存在心脏毒性,临床工作中更倾向于避免使用蒽环类药物[8]。对于胚系BRCA突变患者,2023 NCCN V1版指南[9]和中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2022版)[5]均建议联合或单药含铂化疗。在二线方案中,2023 NCCN V1版指南推荐系统性化疗方案(联合或单药化疗),而中国晚期乳腺癌规范诊疗指南则推荐联合或单药含铂化疗。对于晚期TNBC化疗药物的选择不尽相同,目前NCCN指南仅有相关药物的推荐(表2),临床工作中需结合实际针对不同患者制定不同化疗方案。同时单药化疗方案和联合化疗方案之间的选择性一直被争论,相对于单药化疗,联合化疗有更好的疗效,然而不容忽视的是联合化疗具有更强的药物毒性。部分指南推荐联合治疗方案应用于有内脏危象风险或处于内脏危象的患者[10]。目前NCCN指南建议首选单药序贯治疗,仅在肿瘤负荷高、疾病进展迅速和内脏危象的患者中使用联合化疗[9]。而CSCO指南推荐联合化疗方案应用于仅需要使肿瘤迅速缩小或症状快速缓解的患者,而以耐受性和生活质量作为优先考虑的患者应首先选择单药治疗[11]。总之,在临床工作中要根据患者的实际状况合理选择单药或联合化疗,这也是个体化治疗策略的宗旨所在。

表1 晚期TNBC全身化疗方案推荐

表2 晚期TNBC全身化疗药物推荐

1.2 铂类在化疗方案中的地位与争议

由于DNA修复重组缺陷存在于部分TNBC患者中[12],而铂类可以阻止DNA复制从而抑制肿瘤细胞增殖,因此多项研究探究了含铂方案在晚期TNBC治疗中的作用。TNT试验比较了卡铂与多西他赛单药化疗治疗转移性TNBC患者的客观缓解率(objective response rate,ORR),对种系BRCA1/BRCA2突变患者的亚组分析显示,ORR和无进展生存期(progression-free survival,PFS)均有所改善,在安全性方面,多西他赛组的3/4级不良事件多于卡铂组(102例卡铂,174例多西他赛)[13]。Ⅲ期CBCSG006研究显示,相较于紫杉醇联合吉西他滨(GT)方案,一线顺铂联合吉西他滨(GP)方案治疗转移性TNBC可延长中位PFS 1.26个月,然而在总生存率方面两组结果相似,安全性方面,2种方案均可耐受,未出现治疗相关死亡[14]。一项荟萃分析显示,含铂方案可有效改善晚期TNBC患者的ORR和中位PFS,但是在改善总生存期(overall survival,OS)方面并无显著优势[15]。综上所述,含铂方案在晚期TNBC治疗中具有较好的效果,是晚期TNBC一线治疗可选方案之一,然而铂类似乎无法为晚期TNBC患者带来OS获益,这也是其争议所在。因此,寻找分子标志物来筛选出铂剂最佳获益人群至关重要。类似于TNT试验的亚组分析结果[13],一项回顾性分析结果显示相较于胚系BRCA野生型患者,胚系BRCA突变型晚期TNBC患者接受含铂方案的疗效更好[16],同样,许多研究也证实胚系BRCA突变状态是铂类治疗的重要潜在生物标志物[17-19]。因此如上文各大指南所示,联合或单药含铂方案被推荐用于胚系BRCA突变晚期TNBC患者的一线或二线治疗。此外,部分研究也认为同源重组缺陷(homologous recombination deficiency,HRD)状态是评估铂剂治疗的潜在生物标志物[20-21]。研究表明蛋白p53是DNA损伤修复途径的关键点[22],p53状态可能是铂剂治疗敏感性的预测因素[23-24]。当前,针对铂类药物疗效的研究,值得更多大样本、多中心的临床研究去建立相关预后模型去筛选晚期TNBC优势人群。

1.3 艾立布林,晚期TNBC患者的新希望

不同于典型化疗药物,艾立布林除了具有以微管蛋白为基础的抗有丝分裂效应外,还具有复杂的非抗有丝分裂效应,包括肿瘤血管重塑、逆转上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)、诱导肿瘤细胞分化、降低迁移和侵袭能力。纳入局部进展或转移性乳腺癌、至少经过蒽环及紫杉烷治疗(晚期为≤2线化疗)的乳腺癌患者的Ⅲ期STUDY-301研究的亚组分析显示,相较于卡培他滨,艾立布林可显著延长TNBC亚组的中位OS达5个月,且两组患者的总体治疗期不良事件差异无统计学意义,艾立布林组的手足综合征发生率远低于卡培他滨[25]。Ⅲ期STUDY-304研究亚组分析显示,在晚期TNBC亚组中艾立布林组的PFS优于长春瑞滨组,且具有较高的安全性[26]。正是基于其明显的治疗优势及良好的安全性,艾立布林被2022年CSCO指南推荐为晚期TNBC解救治疗的一级推荐,但受制于既往研究纳入的均为后线治疗的患者,目前艾立布林仍是后线方案的选择,希望有更多真实世界研究探索艾立布林早线治疗晚期TNBC的效果及安全性,填补空白,为晚期TNBC患者带来更多的治疗希望。

1.4 优替德隆,为晚期TNBC患者治疗提供中国方案

优替德隆是国内首个基因工程埃博霉素类似物,也是一类新型的非紫杉类抗微管蛋白聚合类抗肿瘤药物,开放性Ⅲ期BG01-1312L研究显示优替德隆联合卡培他滨组相较于卡培他滨单药化疗可显著延长既往接受蒽环类和紫杉烷治疗失败的晚期乳腺癌患者的中位PFS和中位OS,且优替德隆仅引起轻度骨髓抑制及无明显肝脏毒性[27-28]。基于此研究,优替德隆联合卡培他滨成为CSCO指南推荐的蒽环类和紫杉烷治疗失败的晚期TNBC患者的二线及后线治疗新选择。中国原研药优替德隆及其临床试验所取得的“双赢”结果令人鼓舞,将为晚期TNBC患者提供新的化疗药物选择。

2 抗体-药物偶联物(antibody drug conjugate,ADC)

ADC由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。戈沙妥珠单抗是ADC的一种,由靶向人滋养层细胞表面抗原2(trophoblast cell-surface antigen 2,TROP2)的人源化 IgG1 抗体与化疗药物伊立替康的代谢活性产物 SN-38 偶联而成,能将SN-38递送到癌细胞内部从而消灭肿瘤细胞。TROP2是一种跨膜蛋白,与癌细胞的增殖、迁移和侵袭高度相关,在90%以上的TNBC中表达[29-30]。一项关于戈沙妥珠单抗治疗难治性转移性TNBC的Ⅰ/Ⅱ期单臂临床研究显现出单药戈沙妥珠单抗与持久的客观反应相关(临床获益率45.4%,中位PFS 5.5个月,中位OS 13.0个月),在安全性方面,戈沙妥珠单抗的不良反应以骨髓毒性反应为主,治疗期间3例患者(2.8%)因不良事件停止治疗[31]。ASCENT研究显示,相较于医生选择的治疗(treatment of physician’s choice,TPC),戈沙妥珠单抗单药治疗组在PFS、OS、24个月OS率方面均显现出较大优势,在安全性方面,戈沙妥珠单抗组不良事件导致治疗终止的发生率低于TPC对照组[32-33],因此戈沙妥珠单抗被FDA批准用于治疗既往至少接受过2种全身治疗的无法切除的局部晚期或转移性TNBC患者,且目前已被2023 NCCN V1版指南推荐为晚期TNBC二线治疗。基于戈沙妥珠单抗的强大疗效,许多联合治疗方案的研究也被开展,包括联合免疫治疗(NCT03424005)或聚ADP核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)抑制剂(NCT04039230)治疗转移性TNBC的研究,期待戈沙妥珠单抗能为晚期TNBC患者带来更多的福音。除戈沙妥珠单抗以外,新的ADC也正在崭露头角。TROPION-PanTumor01 I期试验报告结果显示在TNBC队列,新型ADC Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd,DS-1062a)显现出强大的抗肿瘤活性,且安全性可控[34],DS-1062a在乳腺癌中的进一步研究也正在探索,2022年ESMO大会中报道,BEGONIA研究(NCT03742102)中Dato-DXd联合度伐利尤单抗在TNBC患者中ORR可达74%[35]。在精准治疗时代,ADC治疗模式作为一种“魔法子弹”可精准靶向肿瘤细胞,成为当前很有前景的一种治疗方式,希望能开发出更多的ADC以及联合治疗方案为晚期TNBC患者带来更佳的治疗效果以及预后。

3 靶向治疗

3.1 PARP抑制剂

PARP抑制剂是一种靶向PARP的癌症疗法。TNBC患者中10%～18%存在BRCA1/2缺陷或突变,而PARP抑制剂能阻止BRCA1/2介导的同源重组DNA修复,促进肿瘤细胞凋亡。Ⅲ期OlympiAD临床研究显示,相较于TPC,PARP抑制剂奥拉帕利组的ORR和中位PFS均显现出巨大优势,虽然在改善中位OS方面差异无统计学意义,但是亚组分析显示对于既往未接受化疗的转移性乳腺癌患者,相对于传统化疗奥拉帕利可以改善中位OS,这可能意味着奥拉帕利更适合早期治疗,在安全性方面,奥拉帕利治疗期间的不良事件通常是低级的且可以通过支持治疗或剂量调整来控制[36-37]。值得注意的是不同于OlympiAD临床研究纳入的晚期乳腺癌患者均为BRCA1/2突变,TBCRC048研究还纳入了除BRCA1/2突变以外的HR相关基因种系突变的转移性BC患者,结果显示在PALB2突变患者中ORR可达82%,而在6例具有体系BRCA突变的转移性TNBC患者中,有4例(67%)对奥拉帕利均有显著反应[38],这表明可能会有更多的TNBC亚组人群可以从PARP抑制剂获益。基于上述研究,CSCO指南将奥拉帕利纳入Ⅲ级推荐,建议存在BRCA1/2胚系突变的患者接受奥拉帕利治疗,也建议此类患者积极入组临床研究。2023 NCCN V1版[9]指南及中国晚期乳腺癌规范治疗指南(2022版)[5]均推荐奥拉帕利作为胚系BRCA1/2突变的晚期TNBC患者的一线及二线治疗方案。胚系BRCA突变的晚期TNBC患者可受益于铂剂及PARP抑制剂,PARP抑制剂是否比铂类药物更具临床应用价值?同时,铂剂化疗和PARP抑制剂之间是否有交叉耐药性?这值得更多的临床研究去解决。

3.2 靶向磷酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3 kinase, PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)/哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)通路药物

肿瘤细胞中PI3K/AKT/mTOR通路的异常激活会导致肿瘤细胞增殖、转移、耐药等可致不良预后的现象。类似于其他亚型乳腺癌,PI3K/AKT/mTOR通路中的突变在TNBC中也非常常见[39],同时部分研究显示在40%～70%的病例中存在磷酸化mTOR蛋白的过表达,22%存在PI3K基因突变[40-42]。除此之外,在转移性TNBC患者中多于48%的肿瘤存在磷酸酶及张力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten,PTEN)的低表达[43]。因此靶向PI3K/AKT/mTOR信号通路是晚期TNBC极具潜力的治疗策略。

阿培利司是一种选择性PI3Kα抑制剂,多项临床前数据(NCT03056755、NCT02167854)证实阿培利司可以在不同的TNBC亚型中诱导AKT磷酸化降低。一项Ⅰb期研究表明阿培利司联合奥拉帕利可使59%的复发TNBC患者得到疾病控制,中位PFS为7.4个月,且可耐受不良反应[44]。与此同时,新型PI3K-γ抑制剂Eganelisib(IPI-549)联合免疫和化疗可使程序性死亡受体配体1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)阳性晚期TNBC ORR达到100%,且安全性数据显示,在阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇基础上联合Eganelisib,并未发现或增加新的安全性事件[45]。但目前仍需进行更大样本的前瞻性随机研究和生物标志物探索,以确定最有可能从PI3K抑制剂获益的患者亚群。

泛AKT抑制剂包括Ipatasertib和Capivasertib,二者可以抑制所有AKT亚型,并抑制AKT底物的磷酸化。LOTUS临床研究发现在转移性TNBC患者中,相对于紫杉醇单纯化疗组,Ipatasertib联合紫杉醇组具有较高的中位PFS,亚组分析显示在PIK3CA/AKT1/PTEN突变人群中,Ipatasertib联合紫杉醇组延长PFS的效果更为显著,安全性方面不良事件可控且可逆[43]。PAKT试验显示,在紫杉醇的基础上加用AKT抑制剂Capivasertib可延长中位PFS和中位OS;在PI3K/AKT/mTOR突变亚组,其中位PFS获益更多,不同治疗组之间不良反应的发生频率无显著差异[46]。将AKT抑制剂转化至临床阶段仍需大量的实验数据去支撑和论证,目前也并无晚期TNBC适应证的AKT抑制剂获批,但不可否认PI3K/AKT/mTOR途径是具有希望的治疗靶点。

3.3 抗血管生成药物

在乳腺癌的生长、侵袭过程中,血管生成起到了至关重要的作用,而血管生成的关键因子为血管内皮生成因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)。大量研究证实TNBC患者的VEGF表达水平显著升高[47-48]。抗血管生成药物包括靶向VEGF或者血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)的生物大分子药物以及血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,VEGFR-TKI)。

3.3.1贝伐珠单抗

贝伐珠单抗是一种重组人源化靶向VEGF的单克隆抗体,通过与VEGF 特异性结合,阻断VEGF与VEGFR结合,阻断血管生成的信号传导途径,抑制肿瘤新生血管形成,从而抑制肿瘤细胞生长、发挥抗肿瘤作用。受制于其影响血管生成的作用机制,贝伐珠单抗具有不容忽视的副作用:高血压、出血、蛋白尿及血栓栓塞等,贝伐珠单抗还会增加切口愈合不佳及手术并发症的发生率,因此对于手术患者建议术前停药28 d,术后至少28 d不能使用贝伐珠单抗。大量研究证实贝伐珠单抗在晚期或转移性TNBC患者的一线或二线治疗中有不可撼动的地位[49-56],最近国内一项纳入68例难治性晚期乳腺癌患者(包含30例晚期TNBC患者)的回顾性研究显示,相较于单纯化疗组,贝伐珠单抗联合化疗组显现出较佳的疗效及值得信赖的安全性[57]。然而仍需要前瞻性和大型队列研究来进一步分析贝伐珠单抗的疗效及安全性,并确定可以从贝伐珠单抗治疗中获益最大的晚期TNBC患者群体。

3.3.2小分子VEGFR酪氨酸抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)

近年来一些探索小分子TKIs治疗乳腺癌的研究也取得进展,显示出小分子TKIs治疗晚期TNBC的可行性。目前为止,包含安罗替尼在内的小分子TKIs在单药及联合治疗晚期或转移性TNBC方面均取得了不错的进展,表现出良好的抗肿瘤活性[58-61],上述研究中发现小分子TKIs相关不良反应症状在剂量减少或停药后均得到控制,安全性良好,因此需要更多研究探索小分子TKIs药物的合适剂量。在免疫治疗大放异彩的时代,小分子TKIs联合免疫治疗治疗晚期或转移性TNBC也取得了进展,一项多中心Ⅱ期临床研究显示,卡瑞利珠单抗、阿帕替尼联合艾立布林三线治疗晚期TNBC显示出极具前景的效果,在安全性方面,所有患者都经历了各种级别的治疗相关不良事件,但三药联合方案未发生危及生命或致命的不良事件,安全性是可控的,中性粒细胞减少症在发生率和严重程度上与艾立布林单药治疗相似[62]。与此同时,关于探索卡瑞利珠单抗、白蛋白紫杉醇联合法米替尼三药联合方案一线治疗晚期TNBC效果的Ⅱ期试验(NCT04129996)也正在进行中。目前关于小分子TKIs的研究仍停留在小样本研究,期待更多的大数据临床研究及meta分析规范针对晚期TNBC的抗血管药物治疗方案。

4 免疫治疗

人体免疫系统对自身免疫监测至关重要,其通过免疫细胞渗入到肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)去调节肿瘤的进展[63-64]。免疫疗法通过增强机体免疫系统识别清除肿瘤细胞,改变了传统癌症治疗观念。既往认为乳腺癌免疫原性差,无法从免疫疗法获益[65]。然而相较于其他亚型乳腺癌,TNBC能对免疫治疗做出更好的反应。

4.1 免疫抑制剂单药治疗

最初关于免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治疗晚期TNBC的焦点大多在于单药治疗,初始研究Ⅰb期KEYNOTE-012试验、Ⅰ期试验(NCT01375842)和Ⅱ期临床研究KEYNOTE-086B结果均显示ICIs在晚期TNBC单药治疗中的抗肿瘤活性[66-68]。探索性研究表明ICIs似乎在晚期TNBC患者一线治疗中具有一定效果,为证明这一理论,Ⅲ期试验KEYNOTE-119研究纳入902例转移性TNBC患者,结果显示帕博利珠单抗并未显著提高转移性TNBC患者的OS,而对PD-L1>20%的患者进行事后分析显示ORR为26.3%,远高于化疗组的11.5%,表明肿瘤PD-L1表达水平最高的患者可能从ICIs获得更大益处[69]。

4.2 免疫抑制剂联合化疗

ICIs单药治疗初见成效后,ICIs联合化疗方案也被探索。KEYNOTE-355研究结果显示,在PD-L1综合阳性评分(combined positive score,CPS)≥10分亚组,相较于化疗组,加用帕博利珠单抗可延长中位PFS 2.1个月及中位OS 6.9个月,提高ORR 13.4%,同时,帕博利珠单抗的治疗效果随着PD-L1的富集而加强,在安全性方面,帕博利珠单抗组与化疗组的3～5级治疗相关的不良事件发生率分别在68.1%(2例死亡)和66.9%(无死亡)[70-71]。也正是基于KEYNOTE-355研究结果,目前指南已推荐化疗联合帕博利珠单抗作为CPS>10分的晚期TNBC优选一线方案。IMpassion130 Ⅲ期试验也得到了类似结果:在PD-L1阳性亚组,相较于单纯化疗组,加用阿替利珠单抗延长中位PFS 2.5个月、中位OS 10个月,同时使ORR提高16.3%,表明在PD-L1阳性TNBC患者中,阿替利珠单抗联合白蛋白-紫杉醇能获得具有临床意义的总体生存获益,安全性方面两组的严重不良事件数量相似(阿替利珠单抗组为24%,安慰剂组为19%)[72-73]。值得注意的是,两项试验使用的测定PD-L1状态的方法并不相同,这为临床选择实验室检查确定患者PD-L1状态带来一定的麻烦。此外,IMpassion131试验旨在研究阿替利珠单抗联合紫杉醇方案是否能为转移性TNBC患者带来福音,可惜试验结果显示未达到任何终点的改善[74]。也正是基于此阴性结果,FDA未批准阿替利珠单抗联合紫杉醇用于晚期TNBC患者。而后续IMpassion132研究则旨在确定一线阿替利珠单抗联合化疗方案能否改善TNBC在辅助治疗1 a内复发的结局[75]。ICIs联合化疗显现出了令人满意的疗效,也期待更多ICIs联合不同化疗方案的临床研究被开展,为晚期TNBC患者带来更多的希望。

4.3 靶向治疗联合ICIs方案

虽然PD-1/PD-L1抑制剂单药及联合化疗方案为TNBC患者带来了希望,但仍有一部分患者由于原发性免疫耐药无法从其获益,因此研究者的目光转移到了靶向药物联合ICIs治疗方案。在Ⅱ期I-SPY2试验中,PARP抑制剂奥拉帕利联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗提高了TNBC组的病理完全缓解率,治疗过程中未见预期外毒性[76]。同时,纳入55例晚期TNBC患者的Ⅱ期TOPACIO试验结果显示尼拉帕利联合帕博利珠单抗治疗BRCA突变患者的ORR为47%,中位PFS为8.3个月,并未观察到新的预期外的不良反应[77]。更多关于PARP抑制剂联合ICIs的研究如NCT02849496、NCT01042379等结果有待公布。

其他可能的联合ICIs的靶向治疗药物方案包括AKT抑制剂和丝裂原活化的细胞外信号调节激酶抑制剂。一项评估Ipatasertib、阿替利珠单抗和紫杉醇或白蛋白紫杉醇的三联体联合治疗局部晚期或转移性TNBC的Ⅰb期研究显示ORR为54%,结果令人欣慰[78]。关于卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+艾立布林三线治疗晚期TNBC的多中心Ⅱ期临床研究也显示出极具前景的疗效,且安全性可控[62]。多药联合方案显现出了令人满意的治疗效果,但是双刃剑的另一端是令人不得不注意的各种毒副作用的增加和患者的耐受性,研究者和临床医生均需要平衡治疗带来的收益和相对应的风险。

不同于其他治疗,免疫治疗不仅作用于肿瘤本身,还会作用于肿瘤微环境,因此,未来晚期TNBC免疫治疗的探索方向要将二者相互结合,这也要求探索更多的免疫药物与不同的治疗方式相结合的治疗方案,同时还需要通过更多的大型研究筛选出更能获益于免疫治疗的人群以及相关预后生物标志物。

5 展望

随着肿瘤的发生发展机制的探索,未来的研究方向必定在于晚期TNBC的精准治疗,而不论是莱曼的TNBC六分法[79]还是国内复旦大学的四分法[80]抑或是基于代谢途径的三分法[81],均是在尝试从不同的角度将TNBC细分为不同的亚型从而针对其特点进行精准治疗,但是晚期TNBC患者的精准化治疗、个体化治疗还仍需大量关于探索性研究以及大型真实世界研究去实现,满足所有晚期TNBC患者的健康需求还有很长的路要走。

6 小结

TNBC由于其异质性和侵袭性成为预后最差的一种亚型,晚期TNBC预后更差最为棘手,但为了患者的生命权益,还是有许多研究涌出并改变了既往的治疗观念。在化疗方面铂剂的加入为晚期TNBC特别是胚系BRCA1/2突变的患者带来了有效率的增强,同时艾立布林及优替德隆等新型化疗药物的出现也为晚期TNBC患者带来了更多的治疗选择。对于全身化疗方案选择单药化疗和联合化疗的问题,要根据患者的实际问题制定个体化方案。作为精准治疗理念的代表,ADC类药物取得了令人惊叹的结果,有望颠覆晚期TNBC的治疗理念。靶向治疗如PARP抑制剂也显现出了令人满意的效果,但还有一些问题亟待解决,其他治疗靶点如AKT、抗血管生成等的潜力也值得关注。在免疫治疗时代,免疫检查点抑制剂如PD-L1/PD-1抑制剂单药、联合化疗、联合靶向治疗在治疗晚期TNBC方面均取得不错的进展。

长远来看,晚期TNBC虽预后不佳,但治疗手段已逐渐丰富,综合来讲目前晚期TNBC的标准一线方案有:对于PD-L1 CPS ≥10分的晚期TNBC患者推荐帕博利珠单抗联合化疗方案;对于PD-L1 CPS <10分且胚系BRCA突变的晚期TNBC患者推荐应用单药PARP抑制剂奥拉帕利治疗及联合或单药含铂化疗方案;对于PD-L1 CPS <10分且胚系BRCA野生型的晚期TNBC患者则选择一线全身化疗方案(联合或单药)。

总之,晚期TNBC已不再受限于匮乏的化疗手段,免疫治疗、靶向治疗及抗体偶联药物为晚期TNBC患者带来了新的希望。随着分子生物学、基因组学等方面的研究进展,晚期TNBC的未来研究方向将在于精准化治疗及个体化诊疗。同时,在晚期TNBC的治疗过程中如何减少不良反应的发生使患者受益更多也值得进一步研究探索。