伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传脑动脉病家系1例并文献复习

栾慧彦,西牧姣,张 磊

(1．东营市人民医院,山东 东营257000; 2.吉林大学中日联谊医院,吉林 长春130033)

伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传脑动脉病(cerebral autosomal-dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)是由位于19号染色体上的NOTCH3基因突变所致的最常见的遗传性脑小血管病。主要表现为偏头痛、反复出现缺血性卒中、进行性认知功能障碍和情感障碍。在头颅核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)上可见脑白质高信号、腔隙性脑梗死、脑微出血及血管周围间隙扩大。当皮肤活检电镜下见到小动脉平滑肌细胞基底膜出现颗粒状嗜饿物质(granular osmiophilic material,GOM)或基因检测发现NOTCH3治病变异时可明确诊断[1]。新的致病基因位点的确定有助于扩大疾病的临床表现谱,提高医生对于患者诊断的准确率,以及对于NOTCH3基因编码蛋白的功能研究,有助于治疗策略的研制。

1 临床资料

患者,女性,51岁,主因言语缓慢、表达困难1天于2022年7月15日入院。现病史:患者于入院前1天出现言语缓慢,表达困难,表现为能听懂他人言语,但不能正确表达自己的意愿,上述症状呈进行性加重。既往:8年前体检发现左侧大脑中动脉狭窄,行动脉支架置入术。否认其他特殊病史,患者妹妹有脑梗病史,但具体不详。入院查体:血压:134/94 mmHg,神志清楚,构音障碍,右侧鼻唇沟变浅,伸舌右偏,悬雍垂右偏,咽反射迟钝,余神经系统查体未见明显异常。头颅CT平扫:双侧丘脑、双侧基底节区、右侧放射冠区及右侧侧脑室后脚旁腔隙性脑梗死(图1A)。头颅MRI FLAIR序列:双侧丘脑、基底节区、放射冠区、半卵圆中心区、胼胝体压部及额、顶叶多发性高信号(图1B、C)。头颅MRA:左侧大脑中动脉M1段受伪影影响未见显示,余双侧颈内动脉颅内段、双侧大脑中动脉、大脑前动脉、大脑后动脉、前后交通动脉及各分支均显影清晰,管腔未见明显狭窄(图1D)。头颅DWI:左侧放射冠区可见结节状高信号影(图1E、F)。头颅SWI:左侧海马、脑干、双侧丘脑、基底节区多发微出血灶(图1G)。

图1 先证者的头部核磁检查结果

考虑到患者起病早,有家族史,征得患者及家属同意后,留取静脉血,标准方法提取外周血DNA,行全外显子二代测序。结果提示:患者NOTCH3基因外显子4存在c.457C>T的突变,导致氨基酸变化:p.Arg153Cys。该结果用Sanger测序进行进一步验证,结果见图2A。患者父母均已经去世,家系内进行部分亲属的遗传学检测,患者的妹妹(II-7、图2B)、大外甥女(III-4、图2E)、二外甥女(III-6、图2F)均为杂合子,患者的女儿(III-5、图2C)和侄子(III-2、图2D)。患者临床和遗传学上明确诊断为CADASIL。最终,患者家系图谱见图3。

图2 先证者及部分家系成员的一代测序结果

图3 CADASIL患者家系图谱

入院时,按照急性脑梗死治疗原则,给予患者口服阿司匹林及氢氯吡格雷抗血小板,同时予改善循环、营养神经、调控血压血脂及对症治疗。经头影像学检查考虑患者颅内有多发微出血灶,考虑到患者脑出血风险较高,停用抗血小板药物,加用改善认知及神经营养药物,治疗10天后患者言语笨拙症状较前缓解,交代预后后,患者出院。

2 讨论

CADASIL是一种由NOTCH3基因突变引起的脑小血管疾病,是成人中风和痴呆的最常见的遗传性原因[2]。临床表现包括偏头痛、复发性脑血管事件、精神障碍和认知障碍,最终导致痴呆和残疾。磁共振成像的特点是多发腔梗和广泛的白质增生,特别是在前颞叶和外囊。Notch3细胞外结构域或GOM在小动脉中的沉积是CADASIL的一个病理标志。由于临床表现的突出异质性,基因检测与皮肤活组织检查仍然是诊断的金标准[3-5]。

国内外的研究表明,NOTCH3基因突变主要集中在3、4、5、6、8、11、18外显子。不同人群突变的热点外显子区域是不同的[1]。在亚洲人群中,来自韩国[6]、中国大陆[7]和中国台湾[8]的患者中,11号外显子(40～85%)比4号外显子(20～40%)更经常发现突变。然而,11号外显子的突变在日本是罕见的[9]。在Hu等[10]的研究发现,在中国11号外显子(32.43%)和4号外显子(27.03%)的变体约占总变体的一半,表明11号外显子和4号外显子是“热点区域”,其余的变体分布在其他NOTCH3外显子上[10]。

NOTCH3基因编码的NOTCH3蛋白是一种单通道跨膜蛋白,主要表达于血管平滑肌细胞以及周细胞,由胞外域、跨膜结合域和胞内域组成。其中胞外域被认为是CADASIL的特征性病理变化GOM的主要构成成分[1]。由于GOM可广泛沉积于平滑肌细胞表面,因此可通过皮肤活组织检查来明确诊断[11]。NOTCH3基因突变可通过不同的方式导致发病:一方面变异的NOTCH3蛋白异常聚集与沉积可导致脑小动脉结构和功能的损害[12];另一方面基因突变导致NOTCH3蛋白获得了有害功能,使细胞骨架结构紊乱、膜离子通道异常、信号通路异常及细胞增殖能力改变等[13]。但是,突变的NOTCH3蛋白如何介导异常的蛋白质聚集沉积、获得了怎样的有害功能并如何导致平滑肌细胞结构和功能异常有待进一步研究。

患者多数有家族遗传史,在40～60岁发病,平均发病年龄在45岁[7,14],一般在发病15～20年后丧失行走能力,绝大多数患者缺少常见的脑血管病危险因素。偏头痛是CADASIL最早的临床表现,最早可于 10 岁之前出现,但发生偏头痛的平均年龄在30岁左右,在中国发病率约为17.2%。最常见的临床表现为短暂性脑缺血发作或缺血性卒中,约在CADASIL患者中占68.0%[7]。另一主要临床表现为认知功能障碍,约占57.4%[7],执行功能的改变是最常见的认知功能障碍,多在年轻时发生,隐匿性起病,常与额叶-皮质下环路受损有关[15]。CADASIL患者的精神症状包括抑郁、焦虑、淡漠以及较为少见的双相情感障碍及精神分裂样症状等,抑郁是该病精神症状的主要表现,且少数患者以情绪障碍为首发症状[16]。MRI多出现以下改变:(1)大脑半球脑室周围白质在T2加权像出现对称分布的高密度信号区;(2)皮质下和中央灰质的多发性小腔隙性梗死;(3)脑微出血;(4)血管周围间隙扩大。其中在外囊和颞叶前区的长T1、长T2信号病灶是CADASIL重要的MRI特点,且是与其他小血管疾病进行鉴别诊断的特殊指标[11]。

由于对CADASIL发病机制的不完全了解限制了预防和治疗,所以目前尚无有效的方法,仍以对症治疗为主。对突变的NOTCH3基因进行改造或者清除突变蛋白可能是治疗 CADASIL 最有希望的方法,目前尚处于探索阶段。

近年来随着人们对基因检测的接受度越来越高,CADASIL的确诊率逐渐增加,人们对 CADASIL 的认识越来越多,对其亦更加关注。可通过其临床表现及特征性影像学改变,并结合基因检查和组织活检结果明确诊断。其治疗方案和其他脑小血管病类似,目前仍以对症治疗为主。进一步明确NOTCH3 基因突变引起小动脉结构功能异常的机制,是寻找CADASIL疾病治疗靶点的关键。由于该病呈进行性加重,致残率较高,因此应该提高早期诊断率,减少漏诊和误诊,给予及时合理有效的干预和治疗。