某院91例下呼吸道铜绿假单胞菌感染患者病例分析及耐药性变化

姚佳慧,齐叶青,尹 红,梁蓓蓓,韩文皓,5,蔡 芸

(1. 解放军总医院医疗保障中心药剂科 药物临床研究室,北京 100853; 2. 解放军总医院研究生院,北京 100853; 3. 中国人民解放军总医院第一医学中心放射诊断科,北京 100853; 4. 解放军总医院医疗保障中心药剂科派驻—中心药品保障室,北京 100089; 5. 江苏礼华生物技术有限公司,江苏 南京 210033)

铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa, PA)是一种非发酵革兰阴性杆菌[1],是引起下呼吸道感染常见的条件致病菌之一[2-5]。根据2022年发布的《CHINET中国细菌耐药监测结果(2022年1—12月)》[6]数据显示,近18年临床分离PA占常见革兰阴性菌的10.1%～17.4%。尤其是免疫功能低下及患有结构性肺病(如支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病和肺囊性纤维化)的患者,极易发生PA医院感染[2,7-10]。PA独特的低外膜通透性及产生生物膜等机制,更易诱发PA的耐药性,导致住院患者持续性感染及不良预后。尽管近几年PA对碳青霉烯类抗生素的耐药性有所下降,但对亚胺培南和美罗培南的耐药率仍然分别高达22.1%、17.6%[6]。

为促进抗菌药物合理使用,提高抗感染治疗效果及降低药物不良反应发生的风险,本研究回顾性分析北京市某三级甲等医院2021年1月—2022年11月住院患者下呼吸道PA感染的治疗过程及PA耐药情况,为临床合理应用抗菌药物治疗呼吸系统PA感染提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源 利用医院信息系统收集该院2021年1月—2022年11月下呼吸道PA感染住院患者的临床资料。

1.2 研究方法 收集患者的基本信息(包括年龄、性别、入院诊断、出院诊断、入院时间、出院时间)、标本送检情况(包括送检日期、送检类型、检验项目、送检科室、检测结果)。通过调取电子病历获取患者感染(包括感染部位、感染类型)、用药及治疗情况,回顾性分析下呼吸道PA感染的临床治疗过程。收集PA耐药性数据,其中治疗前耐药数据来源于首次微生物确证PA时的药敏结果,治疗中耐药数据来源于某抗菌药停用前最后一次PA药敏结果,治疗后耐药数据来源于最后一次微生物确证PA时的药敏结果。

1.3 相关标准 医院感染诊断采用国家卫生部2001年发布的《医院感染诊断标准(试行)》,如PA此类无明确潜伏期的细菌感染,医院获得性肺炎(hospital-acquired pneumonia, HAP)与社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia, CAP)的鉴别标准以感染发生在入院48 h后为界,感染发生在入院48 h后即为医院感染。喉部以下气管、支气管及肺的感染均为下呼吸道感染。参考美国临床实验室标准化协会(Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI)《M100抗菌药物敏感性试验性能标准(第31期)》中PA解释类别中最低抑菌浓度(MIC)折点,分为敏感(susceptible, S)、中介(intermediate, I)和耐药(resistant, R),美罗培南≤2 μg/mL为S,4 μg/mL为I,≥16 μg/mL为R。

1.4 统计分析 应用Excel表进行数据统计。对计数指标,如性别、感染类型、科室分布、病原学送检结果等采用例数与构成比描述;对计量指标,如年龄等采用均数与标准差描述;对住院日数采用中位数及四分位数描述。

2 结果

2.1 基本情况 共纳入下呼吸道PA感染患者91例,其中男性68例(74.73%),女性23例(25.27%);年龄为15～98岁,平均年龄(80.69±13.68)岁,≥80岁的患者占70.33%,见表1。

表1 91例下呼吸道PA感染患者性别及年龄分布

住院日数为153(51.5,436.5)d。49例(53.85%)患者的入院诊断为肺部细菌感染,其他如脑梗死、消化道出血、多系统器官功能衰竭、白血病等共42例(46.15%)。72例(79.12%)为HAP,19例(20.88%)为CAP;感染部位主要为肺部(86例,94.50%)、气管(3例,3.30%)及支气管(2例,2.20%),2例支气管感染患者为CAP PA感染,且均为支气管扩张症合并感染,3例气管感染PA患者均接受气管切开术。患者主要来源于呼吸科,共53例(58.24%)。72例HAP患者中,34例(47.22%)使用呼吸机辅助呼吸,32例(44.44%)采取吸氧治疗,25例(34.72%)采取鼻饲给予营养,19例(26.39%)曾接受气管插管,18例(25.00%)曾接受气管切开治疗。

2.2 合并感染菌种分布情况 91例患者均进行病原学检测,送检标本主要为痰和气管吸取物。除PA外,同时检出的混合菌株主要为革兰阴性菌,检出最多的是肺炎克雷伯菌(17.98%),其次是鲍曼不动杆菌(16.23%);革兰阳性菌主要为草绿色链球菌(14.47%),真菌主要为念珠菌属(17.54%)。见表2。

表2 91例下呼吸道PA感染患者合并感染菌种分布情况

2.3 药敏结果及变化情况 91例患者均采集标本进行细菌培养及药敏检测,治疗前、中、后期的标本送检率分别为100%、67.03%、74.73%。比较病例前、中、后期PA药敏结果发现,PA在前期药敏结果中对美罗培南耐药率为40.38%,中期上升至59.62%;后期达到63.46%;亚胺培南也从初期耐药率的32.69%上升至后期69.23%。PA对阿米卡星的耐药率虽略有上升,但前后期保持在低水平(5.77% VS 13.46%),对其他抗感染药物耐药率在三个时期中变化不明显。见表3。进一步分析患者在使用美罗培南(0.5～1.0 g,q8h,静脉滴注)一周后的药敏结果发现,11例患者分离的11株PA中有9株对美罗培南MIC值均有不同程度的升高,见表4。

表3 前、中、后期分离的PA对抗菌药物的耐药率(%)

表4 11例使用美罗培南1周的患者临床资料及分离的PA对美罗培南的药敏试验结果

2.4 抗菌药物治疗情况 91例下呼吸道PA感染患者,治疗时应用最多的为碳青霉烯类、头孢菌素类、青霉素类和喹诺酮类抗菌药物,分别占85.71%、78.02%、58.24%、50.55%。应用频次最高的为头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦及美罗培南,分别为67.03%、58.24%、58.24%。见表5。

表5 91例下呼吸道PA感染患者治疗使用抗菌药物情况

2.5 治疗效果 91例下呼吸道PA感染患者中,有50例(54.95%)患者出院时临床诊断为感染好转,另有41例(45.05%)患者最终因疾病死亡,其中不包括PA感染治愈仍死亡的病例。

3 讨论

下呼吸道感染是医院获得性感染的主要因素之一,据中国医院感染抗菌药物耐药监测网(Chinese Antimicrobial Resistance Surveillance of Nosocomial Infections, CARES)近10年监测的报道[11],我国HAP病原菌谱中,PA占16.9%～22.0%,居第2位。作为机会致病菌,PA分布广泛且易定植,尤其是老年人等免疫功能低下及合并慢性基础疾病或结构性肺病的患者,极易引起HAP[11-12]。本研究回顾性分析某院近一年下呼吸道感染PA患者临床资料发现,≥60岁的患者占91.11%,且绝大多数患者患有包括心脑血管或泌尿系统感染在内的合并症,与相关报道[13-14]相符。患者接受中心静脉置管、机械通气和气管切开术等治疗时,正常宿主免疫防御能力被破坏,定植的微生物入侵下呼吸道风险增加,故容易感染包括PA在内的非发酵革兰阴性菌、肠杆菌属以及鲍曼不动杆菌等细菌[15-17]。而长期肠外营养易导致肠道菌群失调,造成肠道机会致病菌的繁殖,又因肺肠轴的移位也易造成鼻饲患者的下呼吸道感染[1-2]。该院下呼吸道PA HAP患者中,47.22%使用了呼吸机辅助呼吸,其他如鼻饲、气管插管或气管切开治疗的患者也占有较大比例,且合并感染肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌等机会致病菌及非发酵革兰阴性菌的频次最高,与前期研究[5-7]报道相符。因此,针对此类患者应做好防护工作,尽可能降低感染的风险。抗菌漱口水或凝胶可将危重患者呼吸机相关肺炎(VAP)的发生率从26%降至18%[18],益生菌的摄入有助于降低重症患者下呼吸道感染的风险[19-20],提示口腔护理对降低危重患者感染风险有益,可适当为重症或长期肠外营养的患者补充益生菌,从而降低下呼吸道感染发生的风险。抬高床头可防止胃分泌物反流到肺部,从而降低下呼吸道感染的风险,但相关随机试验研究较少,证据质量较低[21]。

2019年全球因下呼吸道感染导致400多万人死亡[22]。自1980年以来,因耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌(CRPA)感染导致的各年龄段患者的病死率排在下呼吸道感染致死因素的前列[22-24]。某些地区CRPA菌株的分离率可达35.4%～60%[25-26],为临床治疗PA感染带来巨大挑战。从该院下呼吸道感染患者标本分离菌的药敏结果分析可以看出,CRPA占比较高,在患者经过一段时间的抗菌药物治疗后,其获得性碳青霉烯类耐药的比例出现明显上升,且诱导耐药产生时间相对较短,在治疗一周内便可迅速出现。因此,在治疗的同时结合动态监测药敏结果,选择敏感性高的药物,并及时调整临床用药至关重要。若患者过去90 d内接受抗菌药物治疗、住院日数>5 d、合并脓毒血症休克、感染前曾患急性呼吸道窘迫综合症及既往有多重耐药(MDR)病原菌定植时,治疗初期的经验性用药宜采用对产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)的肠杆目细菌及PA敏感的广谱β-内酰胺类抗生素,如头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯类抗生素联合氨基糖苷类及喹诺酮类抗菌药物[19,27]。若不存在以上危险因素且为早期感染的患者,可酌情考虑使用窄谱的第三代头孢菌素,以降低耐药性发生的风险[27]。本研究药敏结果显示,尽管PA对阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素等氨基糖苷类药物的耐药率相对较低,但由于此类药物静脉注射给药时,肺泡上皮衬液中的药物浓度较低,不宜单药治疗HAP及CAP[28]。若分离出难治耐药型PA(difficult to treatPseudomonasaeruginosa, DTR-PA)应采用联合用药的方法[29],如以多黏菌素B为基础联合使用头孢他啶/阿维巴坦等或具有抗生物膜活性的阿奇霉素等[30]。同时,静脉给药可联合雾化吸入用药,更有利于达到局部的药物治疗浓度。研究[31-32]表明,联合口服或吸入给药方式优于单独使用静脉滴注治疗HAP或CAP。但多黏菌素和氨基糖苷类等浓度依赖性抗生素需给予足够雾化剂量,且若患者通气量较小,药物较难达到肺实质,易沉积至支气管,需根据患者情况提高通气量或采用呼吸驱动雾化装置,以达到局部有效药物浓度[33-34]。

针对患者治疗使用抗菌药物分析发现,使用频率最高的为第三代头孢菌素类、碳青霉烯类、青霉素类及喹诺酮类抗菌药物,符合《中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识(2022年版)》指南用药[30]。对于CRPA及DTR-PA,根据药敏结果制定治疗方案,优先选择肺组织浓度较高的药物,目前一般推荐哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟或碳青霉烯类等联合氨基糖苷类及喹诺酮类抗菌药物,CRPA以及DTR-PA感染风险高的患者可联合多黏菌素类进行治疗[29-30]。用药情况显示,该院头孢他啶/阿维巴坦的使用率较低,可能与该药在我国上市不久,对其治疗PA相关感染临床经验还需进一步完善有关。药敏结果显示合并阳性菌感染频次较低,且无耐甲氧西林的葡萄球菌,但万古霉素及替加环素使用率仍较高,可适当根据药敏结果调整,降低抗阳性菌药物及用量。

CRPA的检出率在多年升高的情况下,近年来出现逐渐下降趋势,CHINET 2022年中国细菌耐药监测结果中美罗培南和亚胺培南的耐药率分别为22.10%、17.60%,较2021年下降了0.90%、1.10%[6],提示加强PA耐药性监测,合理应用抗菌药物,对控制PA耐药性行之有效[31-33]。结合药敏结果、用药情况和临床结果分析,该院下呼吸道PA感染的临床治疗方案基本合理,符合相关临床治疗指南。下一步治疗中,若患者临床指标恢复正常,可以考虑减少去定植化治疗措施[34]。用药方面应尽量避免使用特殊级抗菌药物,根据药敏结果使用耐药菌敏感的限制/非限制级抗菌药物,以延缓PA耐药性的增加。临床、检验及药学等多学科应通力配合做好临床治疗,持续监测与预防控制,加强新药物组合使用的观念,为临床治疗多重耐药细菌感染患者提供有效解决方案。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。