天丹通络片联合丁苯酞治疗急性脑梗死的临床研究

贾佳奇，张春鹏，王慎安，潘占海

首都医科大学附属北京友谊医院平谷医院 神经内科，北京 101200

急性脑梗死是常见的急性脑血管疾病，在脑卒中[包括缺血性（即脑梗死）和出血性]患者中占70%左右，2019 年我国脑梗死发病率已升至14.5/万，是成人致残、致死的首位病因[1]。该病由脑组织血液灌注不足引起，可导致因脑代谢降低而产生半身不遂、神经定位症状和体征等，并可遗留记忆和视觉空间障碍、失认、失语等认知功能障碍，降低患者生活质量，病情重者甚至在短时间内突然死亡。早期药物干预是遏制缺血核心区域扩张的主要方法，目前公认有效的处理手段是静脉溶栓治疗，但抗血小板、抗凝、促进侧支循环建立、活血化瘀类中药制剂等其它改善脑血循环以及脑保护措施，对于溶栓禁忌证和错过时间窗的多数患者往往具有更重要的价值[2]。丁苯酞氯化钠注射液属于我国抗脑缺血新药，具有促进缺血区血管新生、抑制神经损伤、改善脑能量代谢等作用，在急性脑梗死治疗中应用广泛[3]。天丹通络片是中药制剂，有活血通络、熄风化痰之功效，适用于急性脑梗死风痰瘀血、痹阻脉络证[4]。故而本研究针对急性脑梗死联用天丹通络片与丁苯酞氯化钠注射液进行治疗，取得了较好的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年8 月—2022 年5 月首都医科大学附属北京友谊医院平谷医院收治的86 例急性脑梗死患者，其中男49 例，女37 例；年龄41～75 岁，平均（58.77±10.30）岁；发病至就诊时间6～45 h，平均（17.38±5.27）h；体质量47.26～81.93 kg，平均（65.17±11.04）kg；病情分度：中度55 例，中-重度31 例。

纳入标准：（1）符合急性脑梗死的诊断标准[5]；（2）发病48 h 内就诊，入组前未行溶栓、抗凝等相关治疗；（3）自愿签订知情同意书；（4）无天丹通络片使用禁忌证；（5）年龄40～75 岁；（6）首次脑梗死发病；（7）能理解并配合相关量表调查；（8）既往无脑部疾病史及外伤史。

排除标准：（1）伴意识障碍或吞咽功能障碍；（2）有严重出血倾向；（3）基线NIHSS 评分＜5 分，或＞20 分；（4）合并血液系统、内分泌系统等其它严重原发疾病；（5）短暂脑缺血发作、脑梗死其他分期（恢复期、后遗症期）或脑出血；（6）大面积脑梗死；（7）肝肾等重要脏器功能不全；（8）对丁苯酞中任何成分过敏。

1.2 药物

天丹通络片由山东凤凰制药股份有限公司生产，规格0.415 g/片，产品批号2007052、2 107141；丁苯酞氯化钠注射液由石药集团恩必普药业有限公司生产，规格100 mL∶丁苯酞25 mg 与氯化钠0.9 g，产品批号20200604、20210813。

1.3 分组和治疗方法

按随机数字表法将所有患者分为对照组和治疗组，每组各43 例。其中对照组男23 例，女20 例；年龄41～74 岁，平均（58.34±9.93）岁；发病至就诊时间6～45 h，平均（17.84±5.56）h；体质量47.26～80.57 kg，平均（64.48±10.75）kg；病情分度：中度29 例，中-重度14 例。治疗组男26 例，女17 例；年龄43～75 岁，平均（60.12±10.54）岁；发病至就诊时间6～42 h，平均（16.97±4.89）h；体质量48.05～81.93 kg，平均（65.70±11.21）kg；病情分度：中度26 例，中-重度17 例。两组基线资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

所有患者入院确诊后均予以相同的一般处理、改善脑血循环、神经保护等治疗。对照组静脉滴注丁苯酞氯化钠注射液，100 mL/次，2 次/d。治疗组患者在对照组治疗基础上口服天丹通络片，5 片/次，3 次/d。两组疗程均为14 d。

1.4 临床疗效判定标准[6]

基本痊愈：功能缺损评分减少90%～100%，病残程度0 级。显著进步：功能缺损评分减少46%～89%，病残程度1～3 级。进步：功能缺损评分减少18%～45%。无变化：功能缺损评分减少或增加在18%以内。恶化：功能缺损评分增加18%以上。

总有效率＝（基本痊愈例数＋显著进步例数＋进步例数）/总例数

1.5 观察指标

1.5.1 美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分 根据眼球运动、意识、构音障碍、共济失调等15 项内容评价患者神经功能受损程度，评分（0～42 分）越高则受损越严重[7]。

1.5.2 血小板参数和凝血指标 治疗前后运用6800 型血细胞分析仪（迈瑞公司）对患者行血常规检查，主要观察血小板分布宽度（PDW）、平均血小板体积（MPV）等参数变化，并计算血小板与淋巴细胞比值（PLR）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）。

1.5.3 血浆纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（D-D）和血清同型半胱氨酸（Hcy）、超敏C 反应蛋白（hs-CRP）治疗前后各采集患者5 mL 外周静脉血，制备血浆和血清样本，分装，冻存。选用STAR Max型凝血分析仪（法国STAGO 公司）测定血浆FIB、D-D 水平，FIB、D-D 测定方法分别为凝固法、免疫比浊法，操作均按试剂盒（均由STAGO 公司提供）说明书进行；使用AU5800 型生化分析仪（贝克曼公司）检测血清Hcy、hs-CRP 水平，Hcy、hs-CRP检测方法分别为酶循环法、免疫比浊法，操作均按试剂盒（由中元汇吉、奥瑞雅提供）说明书进行。

1.6 不良反应观察

记录患者在治疗过程中有无不良反应发生，如转氨酶轻度升高、腹部不适、恶心等。

1.7 统计学分析

使用SPSS 25.0 统计软件包处理数据，计量资料、计数资料分别以、百分比表示，分别行t、χ2检验。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗后，治疗组总有效率是95.35%，较之对照组的81.40%显著提高（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 两组NIHSS 评分比较

治疗后，两组NIHSS 评分均显著降低（P＜0.05）；治疗后，治疗组NIHSS 评分显著低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组NIHSS 评分比较（）Table 2 Comparison on NIHSS scores between two groups ()

表2 两组NIHSS 评分比较（）Table 2 Comparison on NIHSS scores between two groups ()

与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.3 两组血小板参数和凝血指标比较

治疗后，两组患者PDW、MPV 和血浆FIB、D-D 水平均显著降低（P＜0.05）；且治疗后，治疗组PDW、MPV 和血浆FIB、D-D 水平均显著低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组血小板参数和凝血指标比较（）Table 3 Comparison on platelet parameters and coagulation indexes between two groups ()

表3 两组血小板参数和凝血指标比较（）Table 3 Comparison on platelet parameters and coagulation indexes between two groups ()

与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.4 两组外周血PLR、NLR 和血清Hcy、hs-CRP水平比较

治疗后，两组外周血PLR、NLR 和血清Hcy、hs-CRP 水平均显著下降（P＜0.05）；且治疗后，治疗组外周血PLR、NLR 和血清Hcy、hs-CRP 水平均显著低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组外周血PLR、NLR 和血清HCY、hs-CRP 水平比较（）Table 4 Comparison on peripheral blood PLR,NLR and serum HCY and hs-CRP levels between two groups ()

表4 两组外周血PLR、NLR 和血清HCY、hs-CRP 水平比较（）Table 4 Comparison on peripheral blood PLR,NLR and serum HCY and hs-CRP levels between two groups ()

与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.5 两组不良反应比较

对照组发生转氨酶轻度升高、腹部不适各1 例，不良反应发生率是4.65%；治疗组发生腹部不适2例，恶心1 例，不良反应发生率是6.98%，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。

3 讨论

发病率持续增长和发病人群年轻化是目前我国急性脑梗死呈现出的特点，随着高血压、缺乏锻炼、精神压力过度等危险因素的明显流行趋势，该病造成的疾病负担日益增加。脑血管闭塞的发生与血栓、栓塞等密切相关，而脑缺血后兴奋性神经递质释放、钙离子浓度改变、活性氧产生、炎性细胞激活等病理过程可诱导神经元凋亡，是导致脑损伤的重要原因[9]。基于本病缺血的发病机制，急性期治疗应以尽快改善缺血区血供为目的，除恢复大血管再通外，提高脑侧支循环代偿程度对增加梗死区血流灌注、挽救缺血半暗带及改善预后亦尤为关键。丁苯酞氯化钠注射液作为改善脑循环药物，可通过促进侧支循环建立、抗血小板聚集、刺激血管新生、提高抗氧化能力和抑制氧自由基生成、降低谷氨酸水平、拮抗炎症反应、减轻细胞内钙超载、保护线粒体等多靶点作用，发挥重构缺血区微循环、增加局部脑血流、缓解脑水肿、改善脑代谢、减少再灌注损伤等效果，从而阻断急性脑梗死所致脑损伤的多个病理环节，达到保护神经功能的目的[10]。吴金秀等[11]研究表明，丁苯酞氯化钠注射液治疗急性脑梗死在改善脑血流灌注及促进神经功能恢复等方面具有较高价值。

中医称急性脑梗死为中风，其发病虽与风、火、痰、虚、瘀等病理因素有关，但本质为血瘀，临床多以风痰、瘀血交互为患，堵塞经络，致使气血逆乱，脑窍受扰；且痰、瘀可化毒蓄积，损伤脑络。故应以“祛痰化瘀通络、熄风开窍”为治疗原则。天丹通络片为中药新药，主要由川芎、豨莶草、槐花、石菖蒲等10 味中药组成，具有活血化瘀、平肝熄风、化痰通络、开窍醒神等功效，正中风痰瘀血、痹阻脉络所致急性脑梗死之病机要点。有关研究显示，天丹通络胶囊具有的延长凝血时间、改善血液流变性、抑制血栓形成、缩短优球蛋白溶解时间、提高血液纤溶活性、促进血栓溶解、降低脑血管通透性和减轻脑组织水肿等作用，是该药治疗急性脑梗死的药理基础[12]。天丹通络片是由天丹通络胶囊改剂而来，片剂相较胶囊剂除具备相同的药效以外，还有剂量准确、质量稳定、服用方便等优点。一项平行对照试验显示，天丹通络胶囊治疗脑梗死急性期可获得较好效果，在改善症状与促进神经功能恢复方面均有较佳表现，且不良反应较少[13]。本研究显示，治疗组总有效率（95.35%）较对照组（81.40%）明显提高，且治疗后NIHSS 的改善效果较对照组更显著，同时两组不良反应均少而轻微；说明天丹通络片联合丁苯酞氯化钠注射液可有效提高急性脑梗死患者的治疗效果，并有助于促进侧支循环的建立和缺损神经功能的恢复，且安全性好。

血液指标的改变是急性脑梗死发生发展的重要原因，PDW、MPV 等血小板参数和FIB、D-D 等凝血指标均与疾病的病理过程关系密切。急性脑梗死患者体内存在大量血小板黏附、聚集，致使血小板被破坏和消耗，并刺激骨髓代偿性增生产生大量体积增大的新生血小板，表现为MPV 增加[14]。PDW是反映血小板容积变异的参数，体积大小不一的血小板导致PDW 增高，更多活性物质被释放，从而引起血小板聚集功能增强，进一步诱发血液高凝状态[15]。同时动脉粥样硬化斑块破裂、血管内皮损伤等因素可激活凝血途径，凝血因子相互作用导致凝血功能亢进，其中FIB、D-D 分别是参与凝血的关键蛋白和纤维蛋白降解产物，二者水平升高体现凝血活化继发纤维溶解增强，机体血液高凝状态加速了血栓形成，故FIB、D-D 水平对急性脑梗死病情评估有重要意义[16]。此外，炎症反应是急性脑梗死的重要病理生理过程，可导致进行性脑组织损害，进而影响恢复效果。PLR 是一种新型炎症指标，代表促血栓形成的炎症状态，由于脑梗死区巨噬细胞被炎症介质激活，致使血小板大量活化并释放促炎因子，引起内皮细胞通透性增加，反过来加重梗死区炎症反应程度，形成负性循环；同时炎症反应可通过诱导活化的血小板释放羟色胺，对神经元造成进一步损害[17]。NLR 属于简单、易得的系统性炎症指标，中性粒细胞能激活炎症反应，淋巴细胞则发挥抗炎功能，急性脑梗死患者机体由于梗死部位损伤、高应激状态、儿茶酚胺与皮质醇水平激增等因素的影响，导致中性粒细胞水平升高，而淋巴细胞大量凋亡，表现为NLR 增加，加剧炎症反应，并通过干扰丘脑-垂体-肾上腺轴活性、作用于单胺类神经递质、影响神经营养因子释放等途径，阻碍神经功能的恢复[18]。Hcy 是动脉粥样硬化的独立危险因素，主要可能通过促进脑缺血后小胶质细胞活化、影响蛋白酪氨酸激酶2 与核转录因子κB 等信号通路的途径，诱导炎症因子分泌，从而破坏凝血-纤溶平衡、影响脂质代谢、损伤血管内皮细胞、介导神经元自噬，达到加重脑缺血进展的目的，影响患者预后[19]。hs-CRP 是经典炎症标志物，在急性脑梗死患者机体内的表达迅速上升，能刺激血管平滑肌增生、诱导血管内膜损伤，加速血小板黏附和聚集，使血栓形成风险增加[20]。本研究中，治疗组治疗后血小板参数（PDW、MPV），凝血指标（血浆FIB、D-D 水平），外周血PLR、NLR，以及血清Hcy、hs-CRP 水平的改善效果均显著优于对照组；提示，急性脑梗死采取天丹通络片联合丁苯酞氯化钠注射液治疗在降低血小板活性、纠正凝血功能紊乱及抑制炎症反应方面更具优势。

综上所述，天丹通络片联合丁苯酞氯化钠注射液治疗急性脑梗死的总体效果确切，可减轻患者神经功能缺损、促进侧支循环，并能进一步改善血液高凝状态及下调外周血PLR、NLR 和血清HCY、hs-CRP 水平，值得临床推广应用。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突