中药口服结合灌肠治疗溃疡性结肠炎的Meta分析*

荣 越 柳越冬

溃疡性结肠炎,又叫慢性非特异性溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC),是最常见的一种炎症性肠病,其主要临床表现为腹泻、腹痛、黏液脓血便和里急后重。现在对于此病的病因和发病机制仍不明确,但此病极易重复发病,不易根治,有很大的癌变几率,是消化系统的一大难题[1]。目前,临床上使用的最重要的西医治疗方法主要有氨基水杨酸类药物、糖皮质激素、免疫抑制剂等,大多药物以抑制炎症为主。尽管有一定的治疗效果,但不具备治疗特异性,且服药后的不良反应也较多。

UC从中医角度来认识,应当归属于“久痢、泄泻、肠澼”等范畴。中医对此病的治疗方法除了中药口服外,还可以联合中药灌肠进行治疗,根据不同患者的症状进行辨证,四诊合参,疗效较好,不良反应小。笔者拟通过Meta分析的方法,对中药口服结合灌肠治疗UC的疗效进行系统评价,为临床治疗提供指导。

1 资料与方法

1.1 文献来源从数据库中选择从2013年1月1日—2022年11月11日符合纳入标准和排除标准的临床随机对照试验。

1.2 文献检索在中国知网(CNKI)医学数据库、万方数据库、重庆维普(VIP)全文数据库和PubMed数据库进行计算机检索,以2013年1月1日—2022年11月11日为检索时限。中文关键词或主题词为“溃疡性结肠炎”“中药”“中医药”“口服”“灌肠”,检索式:主题(“溃疡性结肠炎”)AND主题(“中药”“中医药”“灌肠”);英文关键词或主题词为“Ulceretive colities”“Traditional Chinese Medicine”“enema”,检索式同中文数据库。

1.3 纳入标准①符合条件的文献必须是随机对照临床试验(Randomized controlled trila,RCT),不限制是否利用盲法;②患者必须确诊为UC,且患者一般情况异质性低,差异无统计学意义;③治疗组使用中药口服结合灌肠的方法治疗,对照组使用西药MS口服、灌肠、栓剂等给药方式治疗。

1.4 排除标准①综述、动物实验、回顾性分析等非随机对照试验类型的文献;②数据不完善或多次发表的文献。

1.5 文献筛选与质量评价从数据库中检索到的研究,对标题、关键词和摘要进行筛选,之后下载并阅读全文,根据纳入和排除标准排除不合格文献。使用改良后的Jadad质量评级表对随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、撤出与退出4个方面进行评估。上述过程由2名研究人员同时独立进行,而后相互核对结果,如有分歧则共同讨论结果或征求第3名研究人员的意见。

1.6 统计学方法使用RevMan 5.4统计软件进行Meta分析。相对危险度(Risk ratio,RR)被用作二分类变量的效果衡量标准,均数差(Mean difference,MD)被用作连续性资料的效果衡量标准,两者均以95%的可信区间(Confidence interval,CI)计算。根据纳入研究的结果进行异质性分析:如果各研究之间没有异质性(即P>0.05,I2<50%),则采用固定效应模型;如果各研究之间存在异质性(即P<0.05,I2>50%),则采用随机效应模型。发表性偏倚通过绘制的漏斗图进行分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果通过检索方法,共检索出1835篇文献,初步筛选纳入文献76篇,而后阅读全文,排除非随机对照试验、治疗组与对照组治疗方法不符合纳入标准、数据缺失、具有发表性偏倚的文献,最终纳入19篇文献。

2.2 纳入文献的基本特征纳入的19篇文献[2-20]中,共有患者1513人,其中治疗组758人,对照组755人。纳入文献的具体情况见表1。

2.3 纳入文献的质量评价纳入文献的质量评分用改良后Jadad质量评级表进行评估,3篇文献[4,7,16]评分在3分以上,被认为是高质量文献,其余16篇文献评分在3分及以下,被认为是低质量文献。其中12篇文献说明具体随机分组的方法,7篇文献虽提及随机分组,但未说明具体方法;1篇文献[7]提及随机化隐藏方面,其余文献均未提及;1篇文献[4]提及使用双盲方法,其余文献均未提及是否使用盲法方面;1篇文献[7]记录纳入患者撤出与退出情况,其余文献均未提及。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率19篇文献[2-20]报告了临床总有效率,总纳入患者1513例,其中治疗组758例,对照组755例。P=0.98,I2=0,表明各文献之间没有明显的异质性,故采用固定效应模型分析。合并效应量RR=1.25,95%CI=1.19～1.32,P<0.00001,表示2组之间差异具有统计学意义,从结果可知,中药口服和灌肠结合治疗UC的总体疗效要好于美沙拉嗪组。见图1。

图1 总有效率Meta分析森林图

2.4.2 肠镜下黏膜评分10篇文献[4,5,7,10-12,15,18-20]报告了治疗后肠镜下黏膜评分,有2篇文献[10,11]评分标准与其余文献不同,故剔除数据分析。最终分析的8篇文献[4,5,7,12,15,18-20],P=0.005,I2=65%,表明研究中存在相当大的异质性,因此在分析中采用了随机效应模型。MD=-0.44,95%CI=-0.56～-0.33,P<0.00001,意味2组之间差异有统计学意义,表明中药口服结合中药灌肠对于UC患者肠道黏膜的改善效果优于美沙拉嗪。见图2。

图2 肠镜下黏膜评分Meta分析森林图

2.4.3 CRP水平5篇文献[7,13,14,16,19]对治疗后患者的CRP水平,P<0.00001,I2=94%,表明各文献数据之间有较大的异质性,故采用随机效应模型分析。MD=-2.72,95%CI=-4.38～-1.06,P=0.001,表明2组之间差异有统计学意义,可认为中药口服合中药灌肠能够更好地缓解肠道炎症。见图3。

图3 CRP水平Meta分析森林图

2.4.4 安全性评价有12篇文献[2,4,5,7,10,11,13,15-19]报道了安全性评价,在1篇文献[11]中,2组均没有观察到不良反应,而在其余的研究中,观察到了恶心和呕吐、皮疹和发烧等不良反应。对剩余11篇文献数据进行分析,P=0.79,I2=0,说明各研究之间不具有异质性,故在分析中使用了固定效应模型。RR=0.36,95%CI=0.22～0.58,P<0.0001,提示2组数据差异具有统计学意义,表明美沙拉嗪的不良反应发生概率比中药口服合中药灌肠高。见图4。

图4 不良反应发生率Meta分析森林图

2.4.5 发表偏倚分析选择总有效频率作为发表偏倚分析的衡量标准,使用总有效频率绘制的漏斗图进行分析,以RR值为横坐标,以logRR值为纵坐标。结果显示:虽然纳入研究的散点分布在直线两侧,但并不完全对称,这说明纳入的文献存在一定的发表偏倚。见图5。

图5 总有效率漏斗图

3 讨论

近年来,随着人们生活水平的不断提升,中国患儿的发病人数逐渐增多。UC病情易反复发作,缠绵难愈,需要长期用药,对患者的生活质量产生很大的影响,并带来巨大的经济负担,对患者的身心健康也产生一定的影响,甚至会引起抑郁症等精神疾病。临床上治疗UC的常用西药美沙拉嗪,主要作用于肠道发生病变的黏膜,以控制局部炎症。由于使用美沙拉嗪对不同患者的治疗缺乏特异性,故治疗效果差异较大,且长期服药不良反应较多,经济负担较大,临床整体治疗效果并不理想。

中医古籍中并无UC病名的记载,根据其临床主要症状,可归属于“泄泻、肠澼、痢疾”等病范畴。中医根据UC的临床症状,辨证为大肠湿热、脾虚湿蕴、肝郁脾虚、热毒炽盛、寒热错杂、脾肾阳虚以及阴血亏虚7种证型[22]。中医可以从不同的辨证分型给予对证的汤剂治疗,同时配合灌肠、栓剂、针灸、穴位贴敷等中医外治法,临床可取得较好的效果。

本次研究共纳入19篇随机对照试验。经过Meta分析得出结果:中药口服结合中药灌肠治疗效果优于西药美沙拉嗪,中药组在改善肠黏膜、控制炎症方面效果稍优,并且不良反应较少。且相比美沙拉嗪,中医治疗价格更为经济实惠,使更多的患者有能力支付长期的治疗费用,为患者带来希望。

在本次研究中,肠镜下黏膜评分与CRP水平的分析中异质性较高,分析原因如下:①各研究纳入患者病情严重程度、证型有差异;②各研究使用的中药口服方和中药灌肠方治疗效果有一定的差距;③评分具有主观性,各研究的研究人员主观评分标准不完全一致。

本研究的不足在于:①纳入的文献质量普遍较低。②各文献选取的结局指标较丰富,部分研究报道了中医主要症状评分、ESR、IL-6、IL-10、TNF等结果,但报道该结局的文献较少,不能准确分析,故只选取总有效率、肠镜下黏膜评分、CRP水平、不良反应发生率进行分析。

综上所述,对比美沙拉嗪,中药口服结合中药灌肠临床疗效更好,不良反应更少,经济实惠。本研究纳入文献质量较低,也说明了现在临床研究所出现的问题,例如临床随机试验的随机方法不恰当、试验未设计单盲或双盲、试验未及时记录试验对象的脱落等。在以后的试验中应该多设计随机、双盲的高质量文献。