冷冻消融联合抑制剂治疗EGFR敏感突变肺腺癌的临床疗效

熊雪梅

(厦门医学院附属第二医院 福建 厦门 361000)

迄今为止,肺癌的发病率和死亡率仍居恶性肿瘤首位,因早期肺癌常缺乏症状或特异性表现,绝大多数患者在发现时已为中晚期。手术仍为肺癌治愈的重要治疗手段,但中晚期肺癌往往手术困难或无手术机会。手术、放疗、化疗为主的综合治疗为肺癌常规治疗模式,但是由于其发现多为晚期,且多伴有周围组织侵犯,因此在治疗后常常伴随有复发以及转移问题[1-2]。

氩氦刀冷冻消融术是一项发起于20世纪90年代的肿瘤局部治疗技术,被广泛应用于前列腺癌、肝癌等实体肿瘤,近年来,在不同分期肺癌的根治性或姑息性治疗中也显现出它的价值[3-4]。冷冻消融术通过-150 ℃至-130 ℃低温快速冷冻、消融、解冻过程,促使细胞膜破坏,诱发肿瘤细胞凋亡与死亡,从而实现治疗肿瘤的目的[5-6]。在非小细胞肺癌患者中,约30 %存在表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变,为EGFR阳性患者的靶向治疗提供了实验室与临床基础[7-8]。EGFR的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)通过抑制EGFR信号通路,从而抑制肿瘤细胞增殖和促进肿瘤细胞凋亡[9,10],进而达到治疗肿瘤的目的。近年来,EGFR-TKI已成为EGFR敏感突变患者的标准一线治疗[11]。然而,一线EGFR-TKI治疗患者平均10个月出现疾病进展,而一线治疗的无进展生存时间(progression free survival, PFS)影响着患者的总生存时间,因此,延长患者一线治疗的PFS时间有着重要的意义。国内外已有报道一线EGFR-TKI治疗联合局部治疗可延长患者的PFS。氩氦刀治疗作为一种局部治疗手段,具有并发症少、创伤小、效果确切、患者耐受良好等优点[12]。本文通过回顾性分析EGFR敏感突变患者一线EGFR-TKI联合氩氦刀冷冻消融治疗与TKI单药治疗的临床疗效,探讨氩氦刀冷冻消融治疗在EGFR突变患者的应用价值与时机。

1 对象与方法

1.1对象 经病历查阅收集2019年12月至2020年12月期间在厦门医学院附属第二医院诊治的Ⅲ、Ⅳ期EGFR突变的肺腺癌患者,氩氦刀联合一代EGFR-TKI治疗的患者共25例;同期一线治疗仅应用一代EGFR-TKI治疗的患者共30例。纳入标准:①经组织学或细胞学明确诊断为肺腺癌;②根据肺癌UICC第八版TNM分期,分期为ⅢB、ⅢC、Ⅳ期且无颅内转移,无手术治疗指征;③EGFR基因检测结果为敏感突变型,一线使用EGFR-TKI抑制剂;④年龄>18岁。排除标准:①合并其他部位肿瘤;②在一线治疗前已有颅内转移;③一线治疗除EGFR-TKI、氩氦刀治疗外还联合其他治疗;④妊娠与哺乳期妇女。

1.2治疗方法 单药组:一线治疗口服一代EGFR-TKI。口服埃克替尼(贝达药业股份有限公司)125 mg,3次/d;或者口服吉非替尼(AstraZeneca UK Limited)250 mg,1次/d。连续用药直至疾病进展。

联合组:在对照组的基础上联合氩氦刀冷冻消融治疗。方法:在EGFR-TKI开始治疗时或TKI治疗后肺部病变稳定时,予以肺部局部病变氩氦刀冷冻消融治疗。冷冻消融治疗的具体方法为:采用螺旋CT定位,根据肿瘤部位选择进针穿刺点。在CT引导下使用1.7 mm氩氦刀冷冻消融治疗针缓慢穿刺直到肿瘤深部,复查CT后见针尖位于肿瘤中央,冷冻边缘超出肿瘤外缘10 mm左右。探针远端温度约-140 ℃,持续约15 min,升温至10～25 ℃缓慢解冻,维持1～2 min直至冰球完全融化。肿瘤完全复温后进行第2次冷冻-复温过程。总计冷冻时间约30 min。复查CT见病灶治疗完全。

1.3观察指标 (1)疗效评价:按照实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST),即:治疗后全部病灶消失,且持续时间≥4周,为完全缓解(complete response, CR);治疗后病灶最长径总和缩小30 %,且持续时间≥4周,为部分缓解(partial response, PR);治疗后目标病灶无减少,为稳定(stable disease, SD);治疗后病征最长径总和增加20 %,或出现新病灶,为进展(progressive disease, PD);(CR+PR)/本组例数×100 %=总有效率。记录联合组及单药组的最佳疗效,并比较两组患者的总有效率。(2)记录单药组开始用药直至疾病进展时间,联合组开始用药时间、氩氦刀治疗时间及疾病进展时间。(3)查阅两组患者在治疗前的血常规报告,淋巴结细胞总数(total lymphocyte count,TLC)、中性粒细胞总数、血小板总数,并计算出两组患者治疗前中性粒细胞比淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)、血小板比淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)。

2 结果

2.1一般资料对比 共收集病例55例,根据采取不同的治疗方法分为EGFR-TKI与氩氦刀冷冻治疗联合组和EGFR-TKI单药组,两组患者的一般资料对比差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料对比

两组患者有2例患者口服吉非替尼出现药物性肝功能损害,改用埃克替尼继续口服耐受性良好。两组患者的具体TKI药物及EGFR突变情况对比差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者基因突变情况及用药情况对比

2.2总有效率对比 联合组及单药组的最佳疗效比较差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 两组总有效率对比(n)

2.3PFS对比 联合组及单药组的无进展生存时间对比差异具有统计学意义(P<0.001),生存曲线见图1,两组患者PFS的中位数和平均值见表4。

表4 两组患者PFS的平均值和中位数比较

2.4影响患者PFS的危险因素 应用单因素Cox比例风险回归分析显示,接受氩氦刀治疗、NLR、PLR、肺原发病变>4 cm为靶向治疗肺癌患者发生疾病进展的危险因素(P<0.05)。见表5。

表5 肺癌患者进展的单因素Cox比例风险回归分析参数

应用多因素Cox比例风险回归分析对氩氦刀治疗、NLR、PLR、肺原发病变>4 cm进行分析,结果显示氩氦刀治疗、肺病变>4 cm为疾病进展的危险因素。见表6。

表6 肺癌患者进展的多因素Cox比例风险回归分析参数

2.5联合组中氩氦刀治疗介入时间分析 25例接受氩氦刀治疗的患者中,14例在开始EGFR-TKI治疗时即予以肺部原发病变的氩氦刀治疗(A组),11例为在EGFR-TKI治疗后病变已缩小达稳定时予以肺部原发病变的氩氦刀治疗(B组)。AB两组患者病变 >4 cm的例数差异无统计学意义(P=1.000)(表7);两组患者的PFS差异无统计学意义(P=0.444),两组患者生存曲线见图2。

图2 EGFR-TKI开始治疗时与治疗中氩氦刀治疗介入的无进展生存曲线

表7 两组患者病变>4 cm病例数对比

3 讨论

肺腺癌是临床上常见的肺恶性肿瘤之一,约占肺癌的40 %,近年来肺腺癌有逐年上升趋势[13]。手术是治愈肺腺癌的主要方法,但是很多患者在确诊时已错过了手术治疗的最佳时机或失去了手术治疗的机会。在肺腺癌患者中,约50 %存在EGFR突变情况,80 % ～ 90 %的EGFR突变为19号外显子的缺失突变或21号外显子的L858R突变[14]。EGFR-TKI为EGFR敏感突变肺腺癌的标准一线治疗,但不管是一代TKI还是三代TKI,耐药为其必然结局。推迟EGFR-TKI耐药的出现,延长其治疗的PFS能为患者的总生存时间带来贡献。冷冻消融治疗作为一种局部治疗手段,通过氩气和氦气的快速降温和升温,可直接选择性地彻底摧毁目标癌细胞,阻断营养供应,调控抗体及细胞因子的分泌,可以促进机体抗肿瘤免疫力的提高,逆转肿瘤的耐药和免疫逃逸现象[15-16]。

国内已有报道,氩氦刀冷冻消融治疗联合化疗可提高肺癌患者的化疗疗效[17]。段桦等[18]的Meta分析也表明氩氦刀冷冻消融联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌能明显提高患者客观缓解率、疾病控制率,延长患者的总生存时间和无进展生存时间。可见氩氦刀消融治疗作为一种局部治疗手段联合全身化疗治疗肺癌的疗效已较为肯定。也有报道,氩氦刀联合分子靶向治疗肺癌,能够延长患者的生存时间[19-21]。本研究中,联合治疗组的有效率比单药组略高(76.0 % vs 73.3 %),差异无统计学意义,这可能与本研究所应用的疗效评价标准及样本量小相关。但是,本研究中联合氩氦刀治疗组较单药TKI治疗组,PFS时间明显延长,中位无进展生存时间延长了7.5个月。这与已报道的研究结果相符[22]。

血常规中淋巴结细胞、中性粒细胞、血小板计数为临床较易获得的指标,中性粒细胞/淋巴结细胞(NLR)、血小板/淋巴结细胞(PLR)反映患者的炎症状态,淋巴细胞总数(TLC)反映患者的免疫水平。早些年国外已有报道患者治疗前NLR、TLC水平对广泛期小细胞肺癌生存的预测价值[23];近年也有报告治疗前NLR等水平对于肿瘤免疫治疗、肿瘤放射治疗的预后意义[24-26]。本研究在单因素Cox回归分析时,PLR、NLR对于TKI治疗的PFS显现出统计学意义,但是很遗憾,多因素分析并未显现出统计学意义;对患者PFS有影响的因素仅氩氦刀治疗与肺部肿块>4 cm。分析单因素分析时PLR、NLR差异有统计学意义,而多因素分析无统计学意义的原因:其一,PLR、NLR为连续计量变量,本研究样本量较小,可能收集的病例数存在一定的局限性;其二,PLR、NLR反映了患者的炎症状态,当肺部肿块>4 cm时,患者易合并阻塞性肺炎而影响患者的NLR和PLR,以至于NLR、PLR与患者的PFS出现假性关联。本研究多因素分析结果显示,对患者PFS有影响的因素为肿瘤>4 cm和氩氦刀治疗。氩氦刀治疗患者的PFS为有利因素,肿瘤>4 cm不利于患者的PFS,进一步验证了氩氦刀冷冻治疗能延长患者的PFS。

对于EGFR敏感突变TKI治疗后局部进展或寡进展的患者,通过积极的局部治疗,能够延长EGFR-TKI治疗的中位PFS,进而延长患者的OS[27]。近年来也有报道,在TKI治疗出现进展之前就积极给予局部干预。例如朱魁魁[28]报道的在TKI治疗6.4个月之后给予肺部病变立体定向放射治疗,能够显著改善TKI治疗的中位PFS。因此本研究对联合治疗组中的患者再依据氩氦刀介入的时间进行亚组分析,结果显示在TKI治疗开始前与TKI治疗病变缩小后再给予局部氩氦刀冷冻治疗两组间的PFS并无显著性差异,但本研究为回顾性分析,且病例数少,还需要更大样本量的研究进行验证。

总之,氩氦刀冷冻治疗作为一种安全、有效、耐受性好的局部治疗手段,能有效地延长EGFR敏感突变一线TKI治疗的无进展生存时间;肺部肿块>4 cm预示着EGFR-TKI治疗进展的风险更大;治疗前血常规中的PLR、TLC、NLR未发现对TKI治疗的时间有预测作用。