皮肤胆固醇测定联合心电图平板运动对不典型胸痛患者冠心病诊断分析

杜坤 陈文韬 鞠晓玲 汪洁

鄂州市中心医院 1皮肤科，2心内科 （湖北鄂州 436099）；3鄂州市中医医院 皮肤科（湖北鄂州 436099）

近些年来，中国冠心病发病率逐渐上升，冠心病的检测手段也在进步，从最基本的心电图、心电图平板运动（EET），到冠状动脉CT血管成像（冠脉CTA）、冠状动脉造影（CAG）。CAG是目前诊断冠心病的金标准［1］，冠脉CTA与之相比，虽然在一些大的心脏中心，其准确性较高，可达90%以上，但仍存在一定比率的假阳性、假阴性［2］。与普通检查方法相比，CAG和冠脉CTA检查的费用均较高、有放射性伤害，而且有一定的并发症发生率，难以作为普通人群的冠心病筛查手段。门诊以胸痛就诊患者中，大多症状不典型，通过病史、查体、实验室检查、普通心电图难以确定冠心病诊断，虽然EET对这类患者的诊断有价值，但总体诊断准确率偏低［3］。皮肤是人体最大的器官，也是胆固醇代谢最为旺盛的地方。之前的研究［4］显示：皮肤胆固醇含量和颈动脉粥样斑块数量、厚度存在相关性；在急性心肌梗死患者中皮肤胆固醇含量较一般冠心病患者更高；当Framingham评分和皮肤胆固醇含量都升高时，患者发生多血管病变的风险会增高；皮肤胆固醇对Framingham评分＞ 10分的患者危险分层有价值［5］。多项基础和临床试验都揭示皮肤胆固醇含量与冠心病之间可能存在相关性。

本研究通过对不典型胸痛患者检测皮肤胆固醇含量和完善EET检查，拟分析在冠心病和非冠心病患者之间的差异，以及皮肤胆固醇含量和EET结果在不典型胸痛患者诊断冠心病上的临床预测价值。

1 资料与方法

1.1 病例资料本研究纳入2020年4月至2021年4月鄂州市中心医院心内科收治的不典型胸痛患者128例。所有患者入院当天完成皮肤胆固醇含量检测，并在住院期间完成EET、CAG。入选标准：（1）因胸闷或胸痛，门诊考虑冠心病收入院患者；（2）年龄在18 ～ 80岁；（3）既往无冠心病史；（4）入院前1个月内未采用任何降脂、抗心绞痛药物治疗。排除标准：（1）年龄不足18岁或大于80岁；（2）既往有冠心病史；（3）入院前1个月内降脂治疗，如口服降脂药或采用节食、特殊低脂饮食；（4）口服了非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂、硝酸酯类、β受体阻滞剂等抗心绞痛药物；（5）或合并严重肝肾功能障碍、恶性肿瘤；（6）孕妇、哺乳期女性，既往使用激素，或存在内分泌系统如肾上腺功能、垂体功能疾病者；（7）不愿配合研究、资料不全患者。所有患者入院当天晚上10点之后禁食水，次日晨6点采集血液样本。入院后第3日完成EET检查。入院后第4日完成冠脉造影。

所有患者及家属均对研究知情同意，签署知情同意书，经过医院伦理委员会审核，同意批准后实施。

1.2 方法

1.2.1 皮肤胆固醇含量测定具体流程如下：选择大鱼际处皮肤，酒精清洁后，检测皮肤的背景光谱，然后将检测试剂涂覆皮肤，让其与皮肤充分结合1 min后，再次检测待测部位皮肤光谱，由仪器计算皮肤胆固醇数值。

1.2.2 CAG冠状动脉狭窄程度采用直径测量法，至少1支冠状动脉狭窄程度≥ 50%为阳性，归为冠心病组；如未超过50%，归为非冠心病组。

1.2.3 EET选择Bruce方案进行操作，以运动中或运动后ST段水平型或下斜型下降0.1 mV及以上，或者有心绞痛发作为冠心病阳性诊断标准。

1.3 观察指标

1.3.1 临床资料包括年龄、性别、体质量指数（BMI）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、空腹血糖（FPG）、血红蛋白（HbA1C）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、谷草转氨酶（AST）、肌酐（Cr）、皮肤胆固醇含量、EET阳性率（%）。

1.3.2 Gensini评分冠脉管腔狭窄直径在＜ 25%、25% ～ 50%、51% ～ 75%、76% ～ 90%、91% ～ 99%、99% ～ 100%之间时对应的评分为1、2、4、8、16、32分，单支冠脉评分为其狭窄评分与系数的乘积，所有血管的评分之和为患者的总评分［6］。

1.3.3 病变血管支数1支狭窄程度≥ 50%者为单支病变；2支者为双支病变，3支者为3支病变，其中单纯左主干病变为2支病变，左主干合并任1支或2支病变定义为3支和多支病变，将多支和3支病变患者归为一组。

1.4 统计学方法采用SPSS 25.0进行统计学处理，符合正态分布计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。多个样本均数比较采用方差分析，两两比较用LSD-t检验。皮肤胆固醇含量与Gensini评分相关性采用Pearson分析。采用多因素logistic回归分析不典型胸痛患者确诊冠心病的预测因素。采用受试者工作特征（receiver operating charateristic curve，ROC）曲线评估皮肤胆固醇含量、EET阳性，对不典型胸痛患者确诊冠心病的诊断效能。以P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料比较本研究纳入128例参与者，分为冠心病组（n= 55）、非冠心病组（n= 73）。两组患者的性别、年龄、BMI、SBP、DBP、HDL-C、LDL-C、TC、TG、AST、Cr比较，差异均无统计学意义。冠心病组的皮肤胆固醇含量、FPG、HbA1C相较于非冠心病组显著增高（P＜ 0.05）。见表1。

表1 一般资料比较Tab.1 General data comparison ±s

表1 一般资料比较Tab.1 General data comparison ±s

注：与非冠心病组相比，*P ＜ 0.05

变量男性［例（%）］年龄（岁）BMI（kg/m2）SBP（mmHg）DBP（mmHg）FPG（mmol/L）HbA1C（mmol/L）HDL（mmol/L）LDL（mmol/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）AST（U/L）Cr（μmol/L）皮肤胆固醇水平心电图平板运动阳性［例（%）］P值0.160 5 0.204 8 0.093 5 0.164 0 0.300 6 0.034 8 0.000 6 0.883 1 0.524 9 0.303 0 0.720 8 0.087 5 0.389 3＜ 0.001＜ 0.001冠心病组（n = 55）31（56.36）58.28 ± 8.65 25.18 ± 3.32 136.02 ± 9.37 84.58 ± 10.56 5.29 ± 2.31*5.92 ± 0.76*1.20 ± 0.49 2.78 ± 1.09 5.02 ± 1.06 1.52 ± 0.67 42.28 ± 3.67 70.27 ± 12.03 0.35 ± 0.04*48（87.27）非冠心病组（n = 73）32（43.84）56.14 ± 9.93 24.12 ± 3.65 131.41 ± 11.18 82.66 ± 10.18 4.91 ± 2.07 5.66 ± 0.37 1.19 ± 0.27 2.69 ± 0.45 4.82 ± 1.10 1.48 ± 0.59 40.94 ± 4.81 68.67 ± 8.93 0.26 ± 0.06 7（9.59）t/χ2值1.969 7 1.274 7 1.690 2 1.399 8 1.039 5 2.134 2 3.532 5 0.147 3 0.637 6 1.034 2 0.358 1 1.722 0 0.863 9 9.624 5 77.244 9

2.2 不同冠脉病变支数组皮肤胆固醇含量非冠心病组73例，单支冠脉病变组36例，双支冠脉病变组14例，三支冠脉病变组5例。单支冠脉病变组（0.32 ± 0.07），双支冠脉病变组（0.39 ± 0.05），三支冠脉病变组（0.48 ± 0.03）的皮肤胆固醇含量均显著高于非冠心病组（0.24 ± 0.08）（P＜ 0.01）。而且皮肤胆固醇的含量随着病变冠脉的增多而增加，但是双支冠脉病变组与三支冠脉血管病变组间的皮肤胆固醇含量差异无统计学意义（P= 0.107）。见图1。

图1 不同冠脉病变支数组皮肤胆固醇含量Fig.1 Skin cholesterol content in different coronary artery disease groups

2.3 皮肤胆固醇含量与Gensini评分之间的关系相关性分析表明，皮肤胆固醇含量与Gensini评分显著相关，随着皮肤胆固醇含量的增加，Gensini评分增加。相关性分析结果见图2。

图2 皮肤胆固醇含量与Gensini评分之间的相关性Fig.2 Correlation between skin cholesterol content and Gensini score

2.4 不典型胸痛患者诊断冠心病的预测因素将不典型胸痛患者是否诊断冠心病为因变量，将FPG、HbA1C、皮肤胆固醇含量、EET作为自变量进行多因素logistic回归分析。其中EET为非连续性变量，作二分类赋值，赋值为0或1。结果显示：皮肤胆固醇含量、EET阳性是不典型胸痛患者诊断冠心病的预测因素，FPG、HbA1C不是不典型胸痛患者诊断冠心病的预测因素。见表2。

表2 不典型胸痛患者诊断冠心病的预测因素Tab.2 Predictors of diagnosis of coronary heart disease in patients with atypical chest pain

2.5 皮肤胆固醇含量、EET对不典型胸痛患者诊断冠心病的预测评估价值ROC分析结果显示，皮肤胆固醇、EET预测冠心病的曲线下面积（AUC）分别为0.879、0.617，两者联合预测冠心病的AUC为0.917（图3）。灵敏度、特异度分别为91.5%、82.3%。见表3。

图3 皮肤胆固醇、EET预测冠心病的AUCFig.3 Skin cholesterol and EET predicted the area under the curve of coronary heart disease

表3 不同方法对不典型胸痛患者诊断冠心病的预测价值比较Tab.3 Comparison of predictive value of different methods for diagnosing coronary heart disease in patients with atypical chest pain

3 讨论

不典型胸痛患者占心血管内科门诊就诊人数的很大一部分，这些胸痛患者往往缺乏特征性强的症状，一般实验室检查也基本正常。由于冠心病病情进展快、预后差，对那些难以确诊的不典型患者，门诊医生往往依赖冠脉CTA或CAG检查，虽然准确性提高了，但存在诸如费用高、放射性伤害、时间长的缺点，CAG检查作为一种侵入性检查手段，有严重心脏并发症的可能。如何针对这些患者开展简单有效的冠心病检查手段，一直以来是临床工作中的难点。高胆固醇血症是冠心病的独立危险因素，也是冠心病的早期预警信号。但是外周血中胆固醇含量易受外界因素影响，波动大，而且不能反映冠心病患者的冠状动脉狭窄程度［7-8］。

冠状动脉疾病是心血管疾病死亡的主要原因。冠心病的病理过程首先是血管壁脂质的沉积形成脂质条纹、逐渐形成脂质斑块，然后造成冠状动脉狭窄，对血管的供血功能造成影响，导致心肌缺血缺氧的发生。皮肤胆固醇是沉积在皮肤表面的胆固醇，和胆固醇在冠状动脉内膜的沉积具有相似的病理生理过程［9］。

在人体中除了肝脏，皮肤是胆固醇代谢最为旺盛的部位。已有的研究［8］证实冠心病患者皮肤胆固醇降幅和血清胆固醇降幅存在正相关性。皮肤表皮层的胆固醇大部分来源于角质细胞的合成，小部分来源于血液中胆固醇的沉积，角质细胞合成的胆固醇在外界环境稳定的情况下一般不会有大的变动，血液沉积来源的胆固醇与一段时间内的血液胆固醇沉积情况密切相关，而血液中的胆固醇沉积过程是冠状动脉粥样硬化斑块形成的关键病理生理过程。从病理生理的角度反向推测，测量皮肤胆固醇水平能了解相应时间内的患者冠状动脉粥样硬化过程［10-12］。

本研究显示在冠心病患者的皮肤胆固醇含量显著高于非冠心病患者，而且随着冠状动脉病变血管支数的增加，皮肤胆固醇含量也明显增加，但是在最严重的三支血管病变患者与较严重的双支血管病变患者之间的皮肤胆固醇含量却差异不明显，这可能与双支血管病变患者病变本身已比较严重和弥漫有关。Gensini评分是一种临床常用的冠状动脉斑块负荷评分方法，对于筛查高危冠状动脉斑块负荷患者具有良好的临床价值。本研究显示皮肤胆固醇含量和Gensini评分之间存在明显的正相关性，表明高皮肤胆固醇人群同时也是冠状动脉斑块高负荷患者，也预示这类患者冠心病风险高，病情严重。这一结果说明，皮肤胆固醇这一指标在冠心病筛查，甚至严重程度评估方面具有一定价值。

EET是一种将普通心电图和心脏负荷实验相结合的冠心病检查方法，具有简便、价格低的优点。对普通心电图心肌缺血表现不明显的患者，通过增加心脏负荷的同时记录心电图，能让患者心肌缺血诊断阳性率提高，但在这个过程中增加患者发生心血管事件的风险，因此在临床多采取亚极量方案。但是EET也有一定的假阳性和假阴性［13-15］。之前有研究发现假阴性的主要影响因素为左主干直径和≥ 2支的冠状动脉病变，左主干直径越大越容易出现假阴性，病变冠状动脉≥ 2支则不容易出现假阴性。而且通过分析发现病变冠状动脉狭窄程度并不是EET结果的影响因素。以上的研究结论表明EET虽然可以通过增加心脏负荷使得不典型的缺血性指标，如心电图ST段压低或抬高等容易显露，但假阳性率和假阴性率偏高，而且一定程度上EET结果不能反映患者的冠状动脉狭窄程度［16］。

本研究通过将皮肤胆固醇检测和EET相结合的方法，对不典型胸痛患者的冠心病可能性进行诊断。通过本研究发现皮肤胆固醇和EET均为冠心病的预测因素。冠状动脉病变支数增多时，皮肤胆固醇水平也增高（双支冠状动脉病变组和三支冠状动脉病变之间差异无统计学意义），进一步的研究发现Gensini评分和皮肤胆固醇之间也存在正相关性。通过这些结果，可以得出皮肤胆固醇是一种良好的诊断冠心病的临床指标，结合患者临床常用的EET检查进一步了提升了诊断的灵敏度和特异度。

本研究是一项单中心、前瞻性、短期非干预研究，通过将两种诊断冠心病的方法结合在一起，显示灵敏度和特异度较单独的皮肤胆固醇测定或单独的EET均有提高，也就是在提高诊断效率的同时，降低了假阴性，可在临床应用于不典型胸痛患者的冠心病筛查，减少对CAG和冠脉CTA的依赖，让患者受益，同时节省医疗资源。但是本研究存在样本量偏小，研究对象地域特征趋同等不足，未来需要多中心、大样本的研究进行更深入的探讨。