妊娠早期产前筛查生物标志物与妊娠期糖尿病研究进展

杨 辉

天津市宝坻区人民医院产科 301800

妊娠期糖尿病(GDM)的特征是在妊娠期间发病或首次识别时出现葡萄糖耐量异常,是妊娠期最常见的代谢并发症,并与大量孕产妇和新生儿发病率相关。 据估计,美国GDM的患病率在3%～7%,患病率因种族/民族背景而异[1-2]。 在过去十年中观察到的GDM患病率增加似乎与全球肥胖和2型糖尿病发病率的上升相吻合。 在已确定的众多风险因素中,GDM的既往史被认为是GDM的最强预测因素。用于诊断GDM的葡萄糖检测通常在妊娠24～28周之间进行,此时母体胰岛素抵抗增加以保存快速生长的胎儿的营养。 然而,有证据表明妊娠早期空腹血糖水平升高(在非糖尿病范围内)与妊娠后期 GDM 诊断风险增加和不良妊娠结局之间存在关联,这表明GDM女性可能在妊娠早期表现出代谢改变。 测量代表这些代谢变化的孕早期生物标志物可能有助于早期检测和管理GDM,提高对GDM发病机制的理解,并增强靶向干预,可有效降低GDM的发生率。

1 GDM 的病因和发病机制

GDM的确切病因尚不完全清楚,但有一些推定的机制和风险因素可能有助于了解其进展。流行病学研究概述了 GDM 的几个危险因素[3-4],但这些数据本质上是观察性的,并受到残余混杂因素的影响。此外,GDM 有不同的诊断标准,因此很难在各个国家之间进行比较。在与 GDM 相关的各种风险因素中,持续出现的风险因素包括孕前肥胖、显著的妊娠期体重增加、西方饮食、种族、基因多态性、高龄产妇、与胰岛素抵抗相关的基础疾病(如多囊卵巢综合征)以及糖尿病家族史等。

在正常怀孕期间,母亲会经历一系列的适应以满足发育中胎儿的生理需求。 这些适应包括但不限于心血管、肾脏、内分泌和代谢系统的变化。一项重要的代谢适应与胰岛素敏感性有关,随着妊娠的进展,妊娠激素(包括雌激素、黄体酮、催乳素、皮质醇、胎盘生长激素和人胎盘催乳素)的逐渐升高促进了持续的胰岛素抵抗状态,导致母体血糖升高,从而可以通过胎盘将葡萄糖随时运输至胎儿。 此外,这种轻度胰岛素抵抗状态会促进内源性葡萄糖的产生和脂肪分解,从而导致血糖进一步升高和游离脂肪酸(FFA)浓度升高。大多数被诊断患有GDM的女性都有慢性胰岛素抵抗的背景(在某种程度上符合T2DM的病理生理学),而妊娠期正常的胰岛素抵抗是部分累加的,这导致葡萄糖利用率降低,增加葡萄糖产生和升高的FFA浓度。如果内分泌胰腺功能不足,就会出现高血糖,导致 GDM 的临床表现。具体来说,胰腺细胞的代偿机制可能存在故障,这些细胞在胰岛中发现,分泌胰岛素以响应葡萄糖负荷。同时,在胰岛素受体底物(IRS)-1、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的影响下,胰岛素敏感性会显著降低,从而诱发GDM。

2 代谢组学作为GDM早期筛查诊断标志物进展

由于 GDM 是一种复杂且多维的疾病,因此开发不受其他因素影响的前瞻性诊断标志物非常重要。 近几年,相关学者试图阐明在妊娠早期GDM临床诊断之前和之后发生的代谢组变化,包括在血糖失调之前发生的变化[5]。 NMR光谱可用于分析母体血清和脂质提取物,Pinto J等[6]使用NMR技术预诊断(妊娠第2～21周)GDM,使用该技术显示母体血浆和提取的脂质中的早期代谢物发生较大变化,与未发生 GDM 的产妇相比,GDM的发生与血浆缬氨酸和丙酮酸的增加有关,而脯氨酸、尿素和 1,5-脱水葡萄糖醇的含量减少。 此外,GDM患者的外周血中的甜菜碱和乳酸的含量明显增加,脂肪酸和甘油三酯的含量略有增加,但是,谷氨酰胺、肌酸、二甲基砜、三甲胺N-氧化物(TMAO)的含量略有下降。 在校正了由于妊娠晚期导致的血浆代谢组的正常差异后,发现GDM患者外周血中甜菜碱、丙氨酸、TMAO、甲醇和脯氨酸发生了显著变化。这些变化表明GDM的发生与糖酵解、三羧酸循环(TCA)、氨基酸代谢、尿素循环和脂质稳态发生改变有关。

Hou W等[7]的研究结果显示,产妇外周血清中支链氨基酸(BCAA)和FFA可作为GDM早期筛查的生物标志物。还有Correa PJ等[8]研究发现,虽然在GDM诊断前观察到的代谢组学变化在诊断后出现加剧,但在有效的干预后可以降低葡萄糖水平,这种葡萄糖减少主要与乳酸和丙酮酸浓度的变化有关。 然而,对整体代谢组学特征(脂质、胆固醇和氨基酸)没有显著影响,这表明虽然GDM患者的葡萄糖水平恢复正常,但大多数潜在的GDM病理仍然存在。这突出表明,即使产妇外周血糖水平正常的情况下,NMR代谢组学也能够早期检测到GDM疾病的存在。因此,在仅葡萄糖耐量测试不足以进行临床诊断的情况下,NMR代谢组学可用于GDM早期诊断的生物标志物。

此外,还有一些证据支持通过对GDM早期筛查、早期干预,可有效降低新生儿的发病率。对于大多数健康女性而言,目前仍缺乏将早期筛查与新生儿结局改善联系起来的足够证据。 然而,对于高危女性更有可能从早期诊断 GDM 中受益。在Clarke E等人[9]进行的一项回顾性队列研究中,发现诊断为“早期 GDM”(平均妊娠 17 周)的女性比后来诊断的同龄人具有更好的新生儿结局,笔者认为这可能是早期干预的结果,得益于GDM的早期筛查。由于 GDM 的平均诊断的孕周时间为24～28周,因此在7～10周的时间里,由于GDM的有害影响仍未得到治疗,这就突显出对GDM早期筛查的重要性,通过对 GDM患者的代谢组进行更详细的评估,以及多变量预测模型中的临床参数,可以对GDM风险程度进行早期判断,以便及时采取有效干预措施。

3 氨基酸谱作为GDM早期筛查诊断标志物进展

研究表明,在与代谢和氧化应激有关的情况下,血浆氨基酸通常会出现紊乱。 由于循环自由基增加和(或)抗氧化机制受到干扰,病理性妊娠(包括 GDM 妊娠)与氧化应激增加有关。因此,对GDM 患者中氨基酸谱的研究可以揭示该病的潜在原因。Scholtens DM等[10]的研究结果发现,GDM 患者在早期多种有机酸和氨基酸等发生了显著变化,其中丙氨酸、缬氨酸和丝氨酸水平显著升高。目前,这些氨基酸在 GDM 病理生理学中的意义尚不清楚,但有文献报道[11]丙氨酸可能通过改变细胞中的能量代谢来暂时降低葡萄糖水平。在 T2DM 的大型队列研究中,包括酪氨酸和苯丙氨酸在内的芳香族氨基酸(AAA)已被证明显著增加[12]。然而,AAAs 和 GDM 发病机制之间的关系可能更加微妙。Butte NF等[13]发现母体血浆中的空腹和餐后AAA 在妊娠32～36周时升高。但是,Pappa KI等[14]的一项研究形成对比,该研究报告25名GDM女性在妊娠 30～33周时AAA含量没有变化。其他研究同样发现,在妊娠30～39周或37～41周时,母体血浆中特定的苯丙氨酸水平没有变化[15]。这些相互矛盾的发现是出乎意料的,因为AAA(酪氨酸和苯丙氨酸)在胰岛素抵抗异常能量代谢中的作用已得到充分证实[16]。GDM中酮体水平升高会抑制蛋白质水解并减少骨骼肌中 BCAA 和生酮氨基酸的氧化,导致它们从骨骼肌中释放出来,并在肝脏中分解代谢。调查 GDM、T2DM 和非糖尿病妊娠中氨基酸谱的研究表明[17],GDM 女性的血浆精氨酸、甘氨酸和蛋氨酸水平较高。精氨酸在 GDM 中的重要性可能源于腺苷/L-精氨酸/一氧化氮(ALANO)通路的失调,由于内皮细胞对腺苷的摄取减少,导致细胞外腺苷的积累,这可能是 GDM 中血管内皮功能障碍的潜在机制[18-19]。

4 脂质作为GDM早期筛查诊断标志物进展

研究已证实[20],血脂异常与葡萄糖耐量和肥胖相关的胰岛素抵抗有关。因此,分析脂质及其在 GDM 中的作用有助于了解这种情况的病理生理学。然而,与更广泛的代谢组学研究相比,GDM 中的脂质组学研究相对较少。本小节旨在强调最近在 GDM 中的脂质组学研究和需要考虑的潜在脂质生物标志物,以及如何提高对 GDM 病因的理解。Rahman ML等[21]的研究结果发现中长碳链甘油脂与 GDM 呈正相关,而长碳链胆固醇酯呈负相关,这一发现先前已被报道[22]。这种关系在很大程度上取决于妊娠周数,因此,根据妊娠阶段的脂质结构可能是确定 GDM 风险的重要因素。此外,还有Anderson SG等[23]的研究结果发现 FFA、磷脂酰胆碱(PC)和溶血磷脂酰胆碱(LPC)与发生GDM的风险有很强的正相关关系,表明这些脂质,尤其是 PC,可能会导致血糖调节机制的中断,从而诱发GDM。Lu L等[24]的研究表明,在确定的 13 种不同脂质种类中,10种与葡萄糖耐量受损有显著关联,其中研究人员发现TG(50∶1)、PC(32∶1)与GDM的发生呈显著正相关关系,这表明特定的妊娠中期血脂可以预测 GDM,而与母亲年龄和体重状况无关。

综上所述,许多研究通过将临床生物标志物与多变量模型相结合来预测 GDM 的可能性。虽然许多不同的代谢途径已被证明在 GDM 中发生紊乱,但对该病的病因仍然知之甚少,并且目前仍没有单一的生物标志物显示出临床的实用性。还需对未来研究 GDM发病机制的关键途径包括氨基酸代谢、碳水化合物代谢、嘌呤和脂质等进行研究。虽然代谢组学为 GDM 的发病机制和病因学提供了一些独特的见解,但在该技术能够满足临床应用的必要阈值之前,还需要进一步的研究。