癌症病人症状群研究概述及相关模型研究进展

王冰花,刘 莉

癌症作为世界性卫生难题,不仅是导致全球主要死因之一,也是阻碍人类期望寿命延长的重要原因[1]。癌症本身及其治疗副作用会给病人带来诸如疼痛、疲乏、恶心、抑郁等一系列症状,若这些症状未得到充分干预,将会进一步影响病人的身体功能、生存质量乃至预后[2-3]。因此,症状管理对改善病人生存质量至关重要。同时由于癌症病人很少出现单一症状[2-4],故“症状群”概念的应运而生对临床实践具有重要意义。当前有较多关于症状群的识别、干预管理及发生机制等方面的研究,而科学研究的进步引发了对模型及理论的需求,这些模型和理论被研究人员用作解释研究设计中变量间的概念关系或研究结果[5]。本文重点介绍几个具有里程碑意义的症状群研究模型,以期为日后相关科学研究带来启迪。

1 症状群研究概述

1.1 症状群定义

“症状群”这一概念最先始于心理学和精神病学。2001年,Dodd等发表了第一项关于肿瘤病人症状群的研究,正式将“症状群”引入到肿瘤学中,并将其定义为“3个或3个以上相互关联但不一定具有相同病原学机制的并存症状”。随后有关症状群的最小构成及群内症状间的关系引起各类学者的争议[6]。2017年,由护理、医学、肿瘤学、心理学以及生物信息学等各领域专家组成的跨学科工作组提出,症状群的定义特征应当包括病人的症状体验、群内症状的时间特征以及与群内症状相关的表型和分子机制[7]。这意味着当前更能达成共识的症状群特征应是强调特定阶段群内症状组成的稳定性、病原学机制的相关性以及发展过程中的动态性。

1.2 症状群研究现况

目前有关症状群识别的研究最多,原始研究和二次研究文献均不少。其中横断面研究[3,8]强调的是癌症病人诊疗过程中某一时间点的症状调查。纵向研究[9-10]主要探讨癌症进程中症状群随时间的演变过程的识别。系统综述、范围综述[11-12]主要是探寻某类癌症病人症状群的数量、类型、群内症状的构成以及症状群随时间的变化。但由于症状群的测量方法和用于识别症状群的分析策略未达成共识,因而研究结果得出的症状群数量和类型方面几乎没有一致性。其次为症状群的干预措施研究,目前干预研究主要针对疼痛-疲乏-睡眠障碍症状群、恶心-呕吐的胃肠道症状群以及焦虑-抑郁的心理症状群[13-14]。由于缺乏“症状群干预”的明确定义及统一的效果评价指标,干预模式的选择也存在差异[13],因此将研究成果转化为临床实践尚存在困难。近年来,护理学者开始热衷于症状群潜在生物学机制的探究[15-16],其中细胞因子-炎症这一机制的研究相较最多,探索症状群的潜在机制有利于更好地理解症状群的发生发展,进而制订更精准、有效的干预措施,但国内症状群机制的研究还任重道远。

2 症状群研究模型

2.1 症状体验模型(symptoms experience model,SEM)

该模型是首个纳入“症状群”概念的理论模型。由Armstrong[17]于2003年综合了症状管理理论(Theory of Symptom Management,TSM)和不悦症状理论(Theory of Unpleasant Symptoms,TUS)2个症状管理领域很成熟的理论而提出的。该模型显示,影响症状体验的人口学特征、疾病特征和个人特质是前置因素,在这些前置因素的作用下个体产生了症状体验,而症状的特征,如频率、强度、困扰程度等,症状间的相互作用,以及症状对个体的意义又决定着个体症状感知的差异性,继而表现为个体对疾病适应性、生活质量、情绪、功能状况等结局的差异。该模型是一个简约的多维模型,考虑了交互症状引起的病人感知痛苦的倍增效果,但存在较多不足,如未考虑前因后果间的直接关联,未将症状的时间特征以及干预措施纳入分析,且列举的前置因素和结局指标不够全面[18]。但目前该模型仍有被应用,一些研究者依据该模型内维度间的关系探索非癌症病人的症状体验[19]。

2.2 症状的时间体验模型(symptoms experience in time,SET)

该模型同样于2003年被提出,由Henly等[20]结合了TUS、TSM以及术后疼痛的时间治疗干预理论的要素而开发。该模型将症状的表现和感知以及相关的症状管理过程建模为事件的时间序列,通过计算机程序的隐喻来识别与症状相关的特征性事件。虽然该模型中变量的定义不明确,且关于时间的4个维度复杂而抽象,未直接呈现在视觉模型中,同时该模型未体现症状间的交互作用以及症状管理策略的任何方面。但该模型的重要意义在于提出了症状体验和症状管理具有时间依赖性,且包含了对干预措施的考虑,这无疑推动了症状群的纵向研究发展。

2.3 症状管理的动态模型(dynamic symptoms model,DSM)

该模型是Brant等[18]于2009年对TSM、TUS、SEM和SET进行分析比对后,采用多变量统计结构引入时间单位形成的一个能全面整合症状群、症状交互作用、症状体验随时间的变化以及干预措施的模型。该模型包括影响因素、症状体验、症状变化轨迹、干预策略和结果5个层面,可以处理症状的复杂性质、共生症状和症状相互作用,以及症状随时间变化的纵向轨迹[21],是目前被应用最多的症状群模型。该模型开发至今,被众多肿瘤护理研究者使用[21-24],也被引用到癌症以外的其他慢性疾病症状群研究中[25]。学者可以利用该模型来可视化症状影响以及随着时间的推移与其他变量的关系,并制定研究问题和分析计划。2016年,Brant等[21]对该模型进行了优化修订,进一步澄清了模型变量之间的含义和关系,使其可用性更高。

2.4 癌症基因组整合模型(cancer genomic integration model for symptom science,CGIMSS)

该模型由Grayson等[26]于2022年以乳腺癌病人神经-心理症状群为例提出,是目前最新开发出的一个将癌症基因组学整合到症状群研究中的概念模型。最早将“组学”应用到症状科学研究的模型是由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)2015年开发的NIH-SM,但NIH-SM极其简洁,仅能粗略指导、研究个体症状的发生发展过程[27]。而CGIMSS阐明了癌症基因组学为症状群提供信息的过程,该模型表明,癌症基因组的不稳定性一方面通过促进炎性免疫反应或优化肿瘤细胞微环境,进而间接影响症状群体验,另一方面又可通过影响下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能、激素变化以及肠道菌群改变,直接影响症状群的产生。此外,以个体因素,如年龄、体质指数(body mass index,BMI)、个人基因组学、癌症治疗方案及共病等为代表的个体背景也可能会影响癌症基因组的不稳定性、炎症以及症状群体验。而由经济、教育机会和质量、医疗保健机会和质量、社区和建筑环境以及社会和社区文化构成的社会因素被认为与症状、炎症、癌症基因组不稳定或其他个人因素有关。该模型开发不久,暂无被应用的报道。但症状科学的新发现需要整合来自病人生物过程、生理途径和行为的各种信息。因此,该模型对指导未来的生理-心理-社会症状科学研究,以及预测症状并阐明症状发展机制具有重要意义。

3 小结与展望

识别和减轻病人的主观症状一直是护理学科实践的核心。症状群在肿瘤学中的应用为癌症病人症状管理指明了更有效、更具经济效益以及高质量的管理方向。正确识别症状群是症状管理的基础,有效的干预有助于达成症状管理的最终目标。虽然目前这些关键领域的研究不少,但仍存在较多的问题亟待解决,且国内相关研究仍在起步阶段。研究者应顺应时代发展,利用成熟的理论模型或开发合理的概念框架作为基础,注重精准健康和跨学科合作,开展更多高质量的原始研究,如基于SEM探究病人特征、不同癌症诊断和治疗的特殊性对症状群的影响;或基于SET或DSM的多中心、大样本量的纵向研究,探索癌症进程中症状群随时间的演变轨迹;或基于CGIMSS将组学的方法纳入症状科学研究,利用动物模型探究症状群的生物学机制等。最后将高质量的原始研究进行荟萃分析或系统评价,得出能切实应用于临床实践的证据,为癌症病人保驾护航。