多病共存与衰弱的相关性研究进展

陈媛媛,李 玲

随着科技的进步和社会的发展,老年人口比例逐渐攀升。我国第七次人口普查显示,截至2021年,65岁以上的老年人口高达1.90亿人,占总人口的13.5%,且呈逐年上升的趋势[1]。世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)相关数据显示,目前人类平均预期寿命增长到71.4岁,而平均健康预期寿命为63.1岁[2]。这种差异意味着老年阶段处于疾病和/或功能缺陷的非健康状态时间更长。多病共存和衰弱是老年人口的高发疾病,且都被认为是与年龄相关的,会增加失能、住院率、致残率、死亡率等不良健康结局的发生风险[3],同时加重了医疗保健支出的负担。探索它们之间的关系,对研究衰老机制的发生有重要意义。且衰弱的早期筛查与干预、多病共存的早期发现与综合管理不仅可以逆转与延缓衰弱的发生,也可以更好地管理多病共存、提高老年人生活质量、延长健康寿命。本文拟对多病共存与衰弱的概念、两者的相关性及管理与干预措施进行综述,旨在为早期干预及管理多病共存与衰弱提供参考依据。

1 多病共存与衰弱的概念

1.1 多病共存的概念

多病共存是指同一机体内同时存在2种或2种以上慢性病的状态[4]。其需要与共病(comorbidity)相互区别[5]。二者都是指同一机体内同时存在2种及以上的慢性病,但共病侧重于单一病症,可能需要探讨患病的先后顺序和严重程度,它存在一个指标疾病,其他共存疾病被认为是继发性疾病[6]。而多病共存则侧重于多种病症,无法严格区分疾病的先后和指标疾病,所有共存疾病被视为同等重要。但多病共存和共病的概念并不相互排斥或矛盾,而是从不同的角度考虑疾病的状态。多病共存构成了一个更通用的、以病人为中心的概念,且多病共存考虑了病人病情的所有方面,包括潜在的疾病相互作用和病理生理联系,这是一个比单独的并发症更广泛的概念,可以认为共病是多病共存的其中一个子群体[7]。这2个概念在使用的时候经常有被重叠和混淆的地方,并没有明确的界限,在临床应用的同时,往往还是无法明确区分。

1.2 衰弱的概念

“衰弱”一词指的是一种动态的、多层面的临床状况[8]。关于衰弱的定义也是在不断发展和完善。最常用的可能是衰弱表型和衰弱指数,每种方法都有不同的评估工具。衰弱表型侧重于身体衰弱的评估;而衰弱指数认为,衰弱是多个系统的缺陷累积,包括疾病、实验室指标异常和残疾等[9]。2020年,国际衰弱和肌肉减少症研究会议(International Conference of Frailty and Sarcopenia Research,ICFSR)共识指南对衰弱定义有了更确切的描述,指机体多种系统功能异常或生理储备下降,导致易感性、易损性增加,抗应激能力减退的一种非特异性状态[10],致使衰弱老年人更易发生跌倒、残疾、感染甚至死亡等不良健康结局。虽然衰弱严重威胁着老年人的身体健康,但它的发生发展呈现出一个动态连续的过程,如果进行及时、早期干预,可以有效延缓和逆转衰弱的发生,从而减少不良结局的发生。

2 多病共存与衰弱的关系

2.1 多病共存与衰弱联系的潜在机制

目前,多病共存与衰弱的作用机制仍未明确,它们之间可能存在部分共同的发病机制,使它们之间相互联系,互相影响。

2.1.1 慢性炎症

慢性炎症可能是引起多病共存与衰弱的共同发病机制。既往研究表明,衰弱与较高水平的炎症标记物相关,如C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)等[11-12]。Van Epps等[13]对老年受试者的衰弱程度进行评估,发现IL-6水平与衰弱的关系比年龄更密切。而炎症反应是多种慢性疾病的危险因素[11]。美国中年(MIDUS)研究的横断面数据表明,IL-6和CRP的循环水平随着慢性疾病数量的增加而呈线性增加[14]。另一项针对居住在意大利基安蒂地区的老年人的研究数据还显示,患有多种疾病的老年人的IL-6水平较高;重要的是,同一项研究中还包括了9年期间的多项后续评估,纵向分析的结果表明,在IL-6基线水平较高的人群和较快的人群中,慢性病的增加速度更快[15]。由此可见,在衰弱和多种慢性病病人体内都存在炎症介质的过度产生或不适当产生,但二者之间不否是由于炎症介质的重叠而存在一定关系还需要进一步探索。

2.1.2 氧化应激

氧化应激被认为在衰弱与多种慢性病的进展中起着重要作用[16]。在大型老年人队列中进行的横断面分析和系统评价中发现,氧化应激可能在衰弱的发展中发挥重要作用[17]。此外,有证据表明,氧化损伤生物标志物与衰弱的关系比与年龄的关系更密切[18]。在多种慢性病病人体内,氧化应激增强,氧化应激标志物活性升高。有研究表明,氧化应激在帕金森病发病机制中起重要作用;在老年慢性心肺疾病病人血清中均存在氧化应激的异常变化;慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmoriary disease,COPD)病人血清氧化应激紊乱更突出[19]。氧化应激的增强和紊乱都可能使机体系统失衡,易感性增加,从而更容易导致衰弱的发生。

2.1.3 表观遗传学

在生命的进展过程中环境因素、饮食习惯、生活方式等均可改变正常的表观遗传机制,其大部分改变方式都是通过甲基化。多种研究显示,生物系统中的甲基化水平和许多疾病的病理原因存在着密切联系[20]。在关于癌症遗传学的研究中发现癌症中脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid,DNA)和染色质存在甲基化模式的改变,正常的细胞中CpG岛(CpG island)通常是处于非甲基化状态,但在癌细胞中,这些区域均发生了超甲基化。一项针对2型糖尿病病人的研究中,对胰岛细胞内DNA甲基化模式进行全基因组检测,发现2型糖尿病组和对照组相比,其中102个基因的DNA甲基化水平发生改变[21]。国外研究发现DNA甲基化也与衰弱有关,衰弱受试者的整体DNA甲基化水平低于非衰弱受试者[22]。我国学者对新疆农牧区老年男性衰弱进行研究时发现,衰弱可能与破骨细胞分化因子受体(RANK)基因甲基化率降低相关[23]。可见,DNA甲基化在衰弱与某些慢性病的发病机制上存在一定关联。目前,生物表观遗传学的研究仍处于探索阶段,随着医学研究的深入,必将为研究慢性病与衰弱提供一种新思路。

2.2 多病共存与衰弱的双向因果关系

多病共存与衰弱是衰老过程中出现的两种独立的症候群,被认为是研究衰老过程潜在机制的重要生物学标志物。事实上,这两个条件之间在生物学上存在一定程度的重叠性。衰弱可能使人易患多种慢性病,但衰弱也可能源于多病共存。Vetrano等[24]的一项Meta分析表明,在社区居住的老年人中6%的人同时患有多病共存和衰弱,16%的多病共存老年人表现出衰弱,多病共存增加了衰弱风险。英国学者Hanlon等[25]对大约50万名的中老年人进行调查,发现衰弱与多病共存显著相关,在有4种或4种以上慢性病的人群中,衰弱患病率为18%。张智月等[26]研究发现,多病共存的老年病人中衰弱患病率为21.70%,衰弱前期为53.12%,多病共存与衰弱表现出了更高的重叠性。刘俊含等[27]在老年保健对象中对多病共存与衰弱的现况进行分析,显示多病共存与衰弱等级存在显著线性正相关性,共存疾病越多、越严重时,表现出来的衰弱越明显。多病共存是影响衰弱的危险因素,当对衰弱进行适当干预时,对慢性病的治疗会有积极影响,而对慢性病的综合治疗与管理也会延缓和逆转衰弱的发生,说明对它们进行正向管理会起到一个双赢的作用[28]。目前,关于多病共存与衰弱之间的关系仍在探索阶段,然而双向因果关系似乎是合理的。对于解开它们之间的关系可能需要更多横向、纵向研究以及医学多学科之间的联动探索。

2.3 多病共存与衰弱相似的不良健康结局

多病共存与衰弱都被证明与老年人的失能、住院和死亡风险以及不断上升的健康相关费用有关,它们之间存在的疾病重叠不仅会加重疾病本身的负担,同时也会增加不良健康结局风险。

2.3.1 失能风险增加

失能是指基本日常生活活动能力受限或丧失。研究表明,多病共存、失能和衰弱之间存在显著的重叠,衰弱、多病共存会大大增加失能的风险,同时可以作为失能的独立危险因素预测失能。沈妍交等[29]研究发现,住院老年病人的衰弱发生率随年龄的增加而增加,功能依赖是衰弱的独立危险因素。肖文娟等[30]研究多病模式与失能的关系时发现呼吸系统疾病、心脑血管与退行性疾病和代谢紊乱疾病的因子得分水平越高,老年人的身体活动水平越低;同时,5种多病模式因子得分越高,老年人的失能风险也越高。医疗人员应对多病共存与衰弱的老年群体进行早期筛查及评估,以防止未来失能或延缓向严重失能发展。同时,加强对失能个体的监测和针对性干预,有利于加强多病共存与衰弱的预防和管理。

2.3.2 入院率增高

随着年龄的增加老年人住院风险会逐渐增加。衰弱和多病共存都被认为是老年人住院风险增加的重要因素[31]。Lekan等[32]利用电子健康(EHR)数据研究多病共存与衰弱预测再入院风险时发现,衰弱评分和多病共存与再入院独立相关,都是增加病人入院率的危险因素,且衰弱评分和多病组合的预测准确度较高。再入院风险的预测对医院很有价值,多次反复入院不仅增加病人的疾病负担、心理负担等,而且明显增加了医疗保健成本和国家医疗资源的投入。如何减少老年人住院风险已成为国家医疗保健关注的重点。加强多病共存与衰弱的管理和预防将成为一个新的突破点。

2.3.3 医疗成本增加、生活质量下降

随着疾病进程的发展,多病共存与衰弱最终会导致病人面临更高的医疗资源使用率和医疗负担[33]。目前,我国尚未完善多病共存诊治的医疗模式和对老年衰弱的诊疗重视,仍以专科诊疗为主、多学科联合的方式,且多病共存本身相对于单种疾病的治疗来说就更复杂多变,造成的多重用药、治疗不连续、过度医疗等相关问题都会增加住院病人的医疗成本。且衰弱的发生不仅会增加住院次数、住院时长、病人负担,而且会加重多病共存病人的病情,从而进一步增加住院成本。当老年人因为衰弱和多病共存导致活动能力下降时,不仅增加治疗负担,而且会进一步降低病人生活质量,导致更大的经济压力和心理负担,对病人的治疗和生活质量都将是沉重的打击。因此,医务人员在管理疾病时应考虑病人的负担能力,以免对治疗造成负面影响。

2.3.4 死亡风险增加

衰弱评估作为早期预测不良健康结局的指标,如致残率、住院率、死亡率,可以预测病人的生存时间和生存率。衰弱的发生会增加临床死亡风险,特别是对一些重症病人。Bagshaw等[34]发现,与非衰弱病人相比,衰弱病人住院死亡率更高。多病共存病人随着疾病的进程与恶化也会增加死亡的风险。Nunes等[35]进行了一项系统性回顾,以探索老年人多病共存与死亡率之间的关联,发现多病共存与死亡率相关,危险比为1.44,慢性病数量与死亡风险也呈正相关。衰弱与多病共存都被证明是引发疾病恶化和进一步加重死亡风险的危险因素,现代医学需要进一步研究衰弱与多病共存对健康预期寿命的影响,以便进行早期干预和治疗,提高病人生命质量、延缓衰老、降低死亡率。

3 多病共存与衰弱的管理及干预策略

3.1 早期筛查和评估

目前,我国对衰弱与多病共存等认知度尚不够高,对于二者之间的关联及不良结局没有引起足够的重视。我国是发展中国家老龄化趋势最严重的国家之一,未来的健康养老和医疗支出必定会成为巨大挑战和难题,对多病共存与衰弱的老年人进行早期评估与筛查,确定目标人群,制定预防计划和管理措施势在必行。2020年,国际衰弱与肌肉减少症研究会议工作组(ICFSR)共识指南强调,应对65岁以上的老年人进行衰弱筛查;推荐使用的筛查工具包括:临床衰弱量表(CFS)、Frail量表(FS)、埃德蒙顿衰弱量表(EFS)和电子衰弱指数(eFI)等,对老年人群进行快速、有效筛查,以便早期跟踪和干预[36]。近几年,衰弱风险预测模型开始流行,风险预测模型是通过预测因子分配相应权重来获取个体发生衰弱的概率或风险,防患于未然,为早期预防提供了一条更好的线索。(英国)国家临床医学研究所(National Institute for Clinical Excellence,NICE)指南建议,对于多病共存需要及早进行临床评估,制定个性化管理方案,积极管理尚未发现的疾病危险因素,确立疾病和治疗负担,使获益性最大化。目前对于多病共存的评估方法有很多,受到广泛认可和使用的分为两大类。一类是简单计数法,用于累计疾病计数,侧重于评估慢性病个数;另一类是疾病加权指数法,引入慢性病权重,旨在预测结果,可有效评估多病共存的严重程度,如Charlson共病指数(CCI)和Elixhauser共病指数(ECI)。慢性病个数及严重程度都会影响疾病的进展,联合使用会达到更好的效果。合理地选择评估与筛查工具,对老年人进行多病共存与衰弱的同步有效筛查,可为精准和全面的早期预防和干预奠定基础。

3.2 确立危险因素,进行早期预防和干预

衰弱与多病共存的风险因素涉及广泛,包括不可控因素,如年龄、性别、遗传等;可控因素如活动方式、饮食习惯、健康素养等。这些可改变因素是多病和衰弱预防和治疗的潜在目标。可以从可控因素出发,对风险因素进行深入了解,进行早期识别和干预。一定的营养干预可以预防衰弱的发生,合理的膳食和营养补充对某些慢性病,如糖尿病、肺结核、癌症等有治疗和控制的作用。Park等[37]在探索高蛋白摄入与衰弱的对照试验研究中表明,老年人增加高蛋白质摄入量有助于肌肉质量的增加,有利于防止衰弱的发生。运动干预被证明是预防和控制衰弱和多病共存的有效措施,它可以改善肌肉的数量和强度,增强体质,提高免疫力,从而延缓衰弱的发生和慢性病的进展[38]。在临床工作中,需注意识别营养干预和运动干预的具体目标,从而为更好地针对性干预提供依据,还需在基层医疗卫生机构和社区等加大宣传力度,提高老年人群对衰弱和多病共存的认知,指导老年人改善不良生活方式,培养健康的生活习惯,提高健康素养,从而降低其危险因素对人体的影响。

3.3 综合治疗与护理

多病共存不同于单一疾病,治疗方案、护理措施都更为复杂困难,传统意义上的诊疗已不能满足多病共存的治疗需求,特别是多病共存合并老年衰弱时,治疗难度更大。需要进行多学科、多团队联合诊疗,包括慢性病科、老年科、营养科等,制定更为科学、全面、个性化的诊疗方案。此外,还需确立以病人为中心和以家庭为中心的护理,确保护理有效、协调和延续进行。2017年,WHO发布了老年人综合护理指南,提出了综合护理模式(integrated care for older people,ICOPE),旨在为基层卫生保健人员提供基于循证的预防、延缓和逆转老年人内在能力下降的建议[39]。在ICOPE中由基层卫生保健人员对老年人进行综合评估,根据评估结果制订个性化的干预计划,干预实施后每4个月再进行评估。在这个过程中如有需要,基层卫生保健人员还可以将老年人转入上级医院,寻求进一步治疗。目前,随着数字医疗和远程医疗的不断发展,在教会老年人如何使用ICOPE应用程序进行自我评估的基础上,基层卫生保健人员还可以在线上对老年人的各项功能进行评估和监测,使ICOPE的实施更加方便、快捷、有效。

4 小结

多病共存与衰弱及其对老年人健康结局的影响已成为新兴的公共卫生问题。虽然多病共存与衰弱是两种不同的临床症候群,但它们之间从生物学发病机制、疾病进展中的重叠以及相似的不良健康结局都证明二者之间存在一定的内在关联。目前,对多病共存与衰弱关系的研究仍处于探索阶段,最终目的是通过探索它们之间的关系去预测风险,正向干预;同时进一步研究衰老机制。我国对于多病共存与衰弱的研究起步较晚,面对未来老龄化的严峻趋势,如何积极应对“带病养老”成为亟待解决的重要问题。深入研究多病共存与衰弱,可以进行纵向调查,优化测评工具,实施干预技术,联合数字化网络科技,进行多学科、跨领域、多国联合合作同时联动基层医疗卫生服务体系,使应对老龄化问题成为全民关注的问题,从而提高全民认知度和参与度,关注健康养老,改善老年人的生活质量,延长健康寿命。