残余胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值与代谢相关脂肪性肝病相关性的研究

武云霞 黄灵娟 罗钊晓 周 甜 杜小东 任天顺

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是2020 年由国际专家组提出的一个新的肝脏疾病定义[1]，其以往被称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。MAFLD 是系统性代谢紊乱累及肝脏的表现，可进展为肝纤维化甚至肝细胞癌。研究报道全球范围内MAFLD 发病率约为25%[2]，探寻简便有效、可重复性高且廉价的早期MAFLD 筛查方法有重要意义。近年来残余胆固醇（RC）被广泛关注，它是一种富含三酰甘油（TG）的非常规脂蛋白，包括空腹时的中密度脂蛋白（IDL）、极低密度脂蛋白（VLDL）和非空腹时的残余乳糜微粒[3]。研究表明RC/高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）比值与NAFLD 发生风险呈正相关[4]。目前有关RC/HDL-C比值与MAFLD 相关性的研究较少，本研究就此进行了探讨，以期为MAFLD 的诊疗提供参考依据。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

选取2018 年1 月至2021 年12 月在西安医学院第一附属医院消化内科住院的662 例患者（282 例MAFLD 患者和380 例非MAFLD 患者）。MAFLD 的诊断依据《代谢功能障碍相关脂肪肝的新定义：国际专家共识声明》[1]中的相关标准，不符合此标准者则为非MAFLD。采用瞬时弹性成像技术（Fibroscan）检测肝脏脂肪衰减程度（CAP）和肝脏硬度（LSM）以诊断肝脂肪变性和肝纤维化。纳入标准： （1） 年龄18 ～80 岁；（2）一般资料、实验室检查和Fibroscan 检测结果完善。排除标准：（1）合并急性、慢性感染；（2）合并高血压、糖尿病、心脑血管疾病、血液系统疾病及恶性肿瘤；（3）既往或正在口服降脂药物、糖皮质激素等；（4）因药物、乙醇摄入和自身免疫病等因素导致的肝、肾功能损伤；（5）合并甲状腺功能亢进或减退。本研究获得医院医学伦理委员会批准（批件号：XYYFY2022LSKY-041）。

1.2 临床资料收集

收集受试者的基本信息，测量身高、体重、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）等，通过医院电子信息库获取ALT、AST、GGT、TG、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、HDL-C、空腹血糖（FBG）、尿酸（UA）、肌酐（Cr）等实验室检查指标数据。收集Fibroscan 检测中的CAP 和LSM 数据。

1.3 指标计算及分组方法

BMI＝体重/身高2（kg/m2）；RC＝TC-HDL-CLDL-C；采用四分位数法，按照RC/HDL-C 比值将受试者分为4 组（Q1 组＜0.01，Q2 组0.01～0.16，Q3组0.16～0.32，Q4 组≥0.32）。参考肝组织病理学分期标准，按照CAP 结果划分受试者：＜240 dB/m为正常，240～264 dB/m 为轻度，265～294 dB/m为中度，≥295 dB/m 为重度；按照LSM 结果划分患者：＜7.3 kPa 为低风险，≥7.3 kPa 为高风险。

1.4 统计学方法

应用SPSS 18.0 软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，2 组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析；非正态分布的计量资料用中位数（四分位间距）表示，2 组间比较采用Mann-WhitneyU检验，多组间比较采用Kruskal-WallisH检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用logistic回归模型分析法计算不同校正调整条件下RC/HDL-C 比值四分位数各组发生MAFLD 风险的OR值及95%CI。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组的基线资料分析

比较2 组的基线资料，结果显示MAFLD 组的RC/HDL-C 比值、RC、CAP、LSM、BMI、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、ALT、AST、GGT、UA、FBG 水平均显著高于非MAFLD 组，而HDL-C 水平显著低于非MAFLD 组（P均＜0.05）。见表1。

表1 2 组的基线资料比较

2.2 RC/HDL-C 比值四分位数各组与各指标的关系

比较不同RC/HDL-C 比值的受试者的各项指标，结果显示，与Q1 组相比，Q4 组中CAP 正常者的占比较低，而Q4 组中CAP 轻、中、重度者的占比均较高（P均＜0.05）；LSM 风险与RC/HDL-C比值变化不明显相关（P＞0.05）；随着RC/HDL-C比值增高，MAFLD 患者、男性及吸烟者的占比均逐渐增高（P均＜0.05）；RC/HDL-C 比值较高的受试者具有较高的BMI、TG、TC、LDL-C、RC、ALT、AST、GGT、Gr、UA、FBG 水平，但HDL-C水平随RC/HDL-C 比值增高而逐渐降低（P均＜0.05）。见表2。

表2 RC/HDL-C 比值四分位数各组与各指标的关系

2.3 RC/HDL-C 比值与MAFLD 患者肝脂肪变性程度及肝纤维化程度的关系

在MAFLD 患者中，比较不同肝脂肪变性程度（CAP）及不同肝纤维化程度（LSM）患者的RC/HDL-C 比值，结果显示RC/HDL-C 比值随着肝脂肪变性程度加重而逐渐增高（P＜0.05）；RC/HDL-C比值与肝纤维化发生风险不明显相关（P＞0.05）。见图1、图2。

图1 不同肝脂肪变性程度MAFLD 患者的RC/HDL-C 比值

图2 不同肝纤维化程度MAFLD 患者的RC/HDL-C 比值

2.4 不同RC/HDL-C 比值患者的MAFLD 发生风险的logistic 回归分析

以Q1 组为参考，在校正BP、FBG 的条件下（模型1），Q2 组、Q3 组和Q4 组的MAFLD 发生风险OR值（95%CI）分别为1.763（1.086～2.862）、2.198（1.348～3.584）和4.516（2.790～7.310）；进一步调整BMI 后（模型2），Q4 组的MAFLD 发生风险为Q1 组的2.819 倍；在模型2 的基础上，校正AST、ALT、GGT、UA 等危险因素后，Q4 组的MAFLD发生风险为Q1 组的2.589 倍。见表3。

表3 不同RC/HDL-C 比值患者的MAFLD 发生风险的logistic 回归分析

3 讨论

随着人们生活水平不断提高，MAFLD 患病率迅速升高，因此亟需寻找简便有效的早期MAFLD筛查指标。近年来研究表明，RC 可作为代谢性疾病的有效预测指标[5-6]。本研究探讨了RC/HDL-C比值与MAFLD 的相关性，结果显示，MAFLD 组的RC/HDL-C 比值较非MAFLD 组显著升高；按照RC/HDL-C 比值四分位数将受试者进行分组，分析发现随着RC/HDL-C 比值增高，MAFLD 患者的占比增高，肝脂肪变性程度较严重的患者占比也增高；在MAFLD 患者中，RC/HDL-C 比值随着肝脂肪变性程度加重而逐渐增高。多因素logistic 回归分析结果显示，在调整混杂因素后，较高的RC/HDL-C比值与MAFLD 发生风险呈独立正相关。上述结果提示RC/HDL-C 比值可能是MAFLD 的有效预测指标。

血脂代谢在MAFLD 的发生和进展中起着关键作用。在NAFLD 机体中，VLDL 的消耗远小于TG的摄取和肝内生成[7]。RC 在筛查代谢性疾病中有一定价值。当血浆中存在过量RC （肥胖、糖尿病）时，RC 可穿透动脉壁导致泡沫细胞形成、动脉粥样硬化和低级别炎症[8]。研究表明高RC 水平与动脉粥样硬化密切相关[9]，可显著增高糖尿病、心脑血管疾病和NAFLD 的发生风险[10-13]。本研究也发现MAFLD 组的RC 水平显著高于非MAFLD 组。此外，胰岛素抵抗（IR）在代谢性疾病的发病机制中至关重要，IR 可通过一系列机制导致TG 水平升高，使大量脂肪沉积在肝脏，从而促进MAFLD的发生和进展[14]。研究表明RC 与IR 存在一定的相关性[15]。此外，UA 是肝脏嘌呤代谢的产物，与MAFLD、糖尿病等代谢性疾病密切相关[16-17]。UA水平升高时可通过IR、氧化应激和炎症因子促进MAFLD 发生[18]。本研究结果显示，MAFLD 组UA水平显著高于非MAFLD 组，且随着RC/HDL-C 比值增高而显著升高。HDL-C 具有抗炎、抗氧化和抗血栓形成的特性，故其也与IR、血脂异常、动脉粥样硬化及肥胖相关[19-20]。研究表明HDL-C 与MAFLD 密切相关[21]，本研究也发现，MAFLD 组的HDL-C 水平较非MAFLD 组显著降低。

RC 和HDL-C 在代谢性疾病中都发挥着重要作用，研究表明RC/HDL-C 比值与颅内动脉粥样硬化狭窄、心肌梗死显著相关[22-23]。Zou 等[4]的横断面研究纳入了14 251 名体检者，结果显示RC/HDL-C比值与NAFLD 发生风险呈独立正相关，Q4 组的NAFLD 发生风险为Q1 组的5.49 倍，RC/HDL-C 比值在一般人群中诊断NAFLD 的效能较好（AUC为0.82）。本研究中，在调整混杂因素后，Q4 组的MAFLD 发生风险为Q1 组的2.589 倍，这与上述研究结论相似，还发现RC/HDL-C 比值与肝脂肪变性程度显著相关；虽然随着肝纤维化程度加重，RC/HDL-C 比值无明显变化，但随着RC/HDL-C 比值增高，肝纤维化发生风险增高，这可能是由于本研究中大部分受试者的LSM 处于正常范围，后续将扩大样本量进一步分析两者的相关性。

脂质累积引起的脂毒性可促进MAFLD 进展，当脂毒性代谢物在细胞内累积时，其可通过解偶联氧化磷酸化引起线粒体功能障碍，导致活性氧（ROS）产生，并可能发生氧化应激，从而促使MAFLD 进展，加重疾病严重程度[24]。MAFLD 持续进展可导致肝纤维化发生，因此定期监测肝脂肪变性的进展情况尤为重要，但目前相关研究较少。研究表明脂质累积产物（LAP）与较高的NAFLD患病率和疾病严重程度均显著相关[25]。与LAP 相比，RC/HDL-C 比值在临床上更易测得，可重复性较高。本研究按照RC/HDL-C 比值四分位数划分受试者后，分析结果显示随着RC/HDL-C 比值增高，肝脂肪变性程度较严重的患者的占比也增高；在MAFLD 患者中，RC/HDL-C 比值随着肝脂肪变性程度加重而逐渐增高；这些结果均提示RC/HDL-C比值与MAFLD 密切相关。

综上所述，RC/HDL-C 比值与MAFLD 发生风险呈正相关，肝脂肪变性程度随着RC/HDL-C 比值增高而逐渐加重，MAFLD 患者的RC/HDL-C 比值随着肝脂肪变性程度加重而逐渐增高。RC/HDL-C比值可能是MAFLD 的有效预测指标。本研究存在一定局限性：（1）本研究样本量较小，且为单中心回顾性横断面研究，故结果仅提示RC/HDL-C 比值与MAFLD 存在相关性，尚不能明确RC/HDL-C比值与MAFLD 之间的因果关系；（2）本研究中肝脂肪变性的诊断是基于Fibroscan 检查结果，未进行肝脏活体组织病理检查，无法区分单纯性脂肪肝和脂肪性肝炎；（3）MAFLD 的新定义在临床实践中尚未得到广泛应用，还需进行大量研究以提供理论支撑。由于医院的同期健康体检者未行Fibroscan 检测，故未选择其作为对照，今后需进一步开展大规模多中心前瞻性研究，并设置健康对照组，以验证本研究结果。